200180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-piridin-származékok előállítására

HU 200180 B

24

23

2Q. példa

(XXV) -» (XXXVII)

2,07 g Izobutfl-klór-formiátot csepegtetünk -20 'C-on keverés közben 4,0 g 3-(2-fenil-pirazolo/l,5- a/piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és 153 g trie- 5 tikmin 40 ml N^í-dimetü-formamidban készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd l,88g (2S)-2-etil-pipcridin 20 ml N^i-dimetil-fcHmamidban készült elegyét csepegtetjük hozzá -20 *C-on. A reakckSelegyet 2 10

óráig -20 *C-10 *C hómérsékleten keverjük.

Areakcióóelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd 2x50 ml etilacetáttal extraháljük. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal (30 ml) mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban be- 15

pároljuk. '

A maradékot 80' g szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával krömatográfia segítségével tisztítjuk.

A kívánt vegyűlétet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárdjuk. Olajos (2S)-l-(3-(2-fenil- 20

pirazolo/13-a/piridin-3-il)-akrik)il)-2-etíl-piperidint

NMR spektrum: (CDCb, 5): 035 (3H, t, J=7,0Hz), 25

1,43-1,90 (6H, m), 250-3,20 (1H, m), 3,83-4,73 (2H, m), 6,70 (ÍH, d, J«16,0Hz), 6,88 (1H, dt, J=l,5Hz és 7,0Hz), 7,17-7,93 (7H, m), 757 (1H, d, J=16,0Hz), 834 (1H, dd, J=»l,0Hz és 7,0Hz).

MS: 359 (M*). 30

21. példa

(xxxvm)

2,11 g(2S)-l-(3-(2-FenU-pirazol(V13-a/piridin-3- il)-akriloil)-2-etil-piperidint (transz-izomer) szoká- 35 sós eljárással hidrobromid sóvá alakítunk. A kristályos anyagot etilaceíát/aeeton oldószerelegybéB átkristályosítjuk és 7,75 gsárga kristályos (2S> 1 -(3-(2- fenil-pirazokVl 5-a/piridit+3-U)-akriI6il)-2-etil-pipe ridin hidrobromidot (transz-izomer) kapunk. 40

Op; 104-105 *C.

IR (Nüjtd): 1630,1600,1500 cm1.

NMR spekttbm: (DMSO-ds 6): 0,78 (3H, t, J*7,0Hz), 1,18-137 (6H, mX 2,70-333 (1H, m),

4,00-3,67(2H,m),6,88 (lH,d,J«l6,0Hz), 7,11 (1H/ - 45. dt, J=2,0Hz és 7,0Hz),73^-838 (10H, m), 8,77 (1H, s), 8,83 m d, J*7,0Hz). ■ r , •

(arV +29,91* (c= 0326; EtOH).

22. példa 50

(XXV)-»(XXXIX)

1,79 g tfonilkloridot csepegtettük jeges hűtés és keverés közben 2,00 g 3-(2-fenil-pirazokJ/l 5-£^piridin-3-il)-akrilsav (transz-izomer) és 4 csepp NJN-dimetil-formamid 10 ml diklórm elánban kézült ele- 55

gyéhez.

A rcakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban dp&ologtatjuk és savklorid származékot kapunk.

Másrészt 6,48 3 (R)-2-(2-hidroxi-etiI)-piperidiat 60

csepegtetünk jcgfcs hűtés frttíllett 630 g bisz(triraetilszilil)-acetamidhor A reákcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2Q percig keverjük.

Areakciódegyhez 1*53 g trietilámint és4Ó mii diklórmctánt adunk. Ezután jeges hűtés közben hozzá- 65

(transzjzomer) kapunk.

[orS- +3430* (c= 1,0; EtOH).

IR (film): 2930,2860,1635,1585 cm-1

adjuk a kapott elegyhez a fent előállított savklorid származékot, majd a reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk vákuumban és a maradékhoz 10 ml 1 n sósavat és 10 ml etilacetátot adunk.

A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 12 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá és 60 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen (40 g), diklórmetán/etilacetát (5:1) eluens alkalmazásával tisztijük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk.

133 g (2R)-1 -(3-{2-feml-pirazolo/l 5-a^iridin-3- il>Áriloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidint (transz-izomer) kapunk.

Op • 145-1465 *C.

[ar°D= +39,61* (c= 1,04,95% EtOH).

IR (Nujol): 3350,1640,1575,1520 cm’1.

NMR spektrum: (CDCb, 5): 1,23-2,20 (8H, m), 253-330 (4H, m), 4,00-4,40 (1H, m), 4,67-5,10 (1H, m), 6,63 (1H, d, J= 16,0Hz), 8,50 (1H, t, J=7,0Hz), 7,77 (7H, m), 732 (1H, d, J=16Hz), 8,47 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H2SN3O2 képlet alapján: számított C: 7358, H: 6,71, N: 11,19%, mért C: 73,98, H: 6.76, N: 11,24%:

MS: 375 (M*).

Az alábbi 23-24. példák szerinti vegyületeket a 22. példa szerinti eljárással állítjuk eló.

23. példa (XL)

(2S> 1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l 5-a/pindin-3-il)-akriloil)-2-(l-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

Op • 98- 995‘C.

[a]sV -4130* (c= 1,0,95% EtOH).-1

IR (CHCb): 3330,1635,1570,1520 cm*

NMR spektrum: (CDCb, S): 1,17-2,20 (8H, m), 2,67-430 (4H, m), 2,78 (1H, s), 4,67-5,10 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=16,0Hz), 6,89 (1H, t, J=7,0Hz), 7,25-737 (7H, m), 8,00 (1H, d, J=l6,0Hz), 857 (OH, d, J=7,0Hz).

Elem analízis C23H25N3O2 képlet alapján: , v- , számított C: 73,58, H: 6,71, N: 11,19%, mért C: 73,68, H: 6,81, N: 1131%.

MS: 375 (M*).

24. példa

(XU)

(2RS> 1 -(3-(2-Fenil-pirazolo/l 5-á/piridin-3-il)-ak riloil)-2-(2-hidroxi-etil)-piperidin (transz-izomer)

Op; 1405-1415 *C.

IR (Nujol): 3280,1625,1560,1510 cm*1.

NMR spektrum: (CDCb, 5): 1,17-2*20 (8H, m), 254-330 (5H, m), 4,67-5,10 (1H, m), 6,64 (1H, d, J=16,5Hz), 6,85 (1H, dt, J=7,0Hz és 1,0Hz), 7,15-7,77 (7H, m), 732 (lH,d,J=16,0Hz),8,47 (1H, d, J=7,0Hz).

Elemanalízis C23H25N3O2 képlet alapján: számított C: 7358, H: 6,71, N: 11,19%, mért: C: 7350. H: 656, N: 11,14%.

MS: 375 (NT).

13