200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
1 HU 200179 B 2 A találmány tárgya eljárás új, javított terápiás tulajdonságú béta-laktám antibiotikumok előállítására. A 4,335,211 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan béta-laktám antibiotikum csoportot írtak le, amelyek a klasszikus cefalosporin molekulában található kénatom helyett azonos helyzetben metiléncsoportot tartalmaznak. Annak ellenére, hogy jelentős szintetikus nehézségek merültek fel, ezeknek a molekuláknak terápiás hatása miatt jelenleg nagy érdeklődés mutatkozik az ilyen Jcarba-cefalosporinok iránt. A fent idézett egyesült államokbeli szabadalmi leírás fő tárgya egy enzimatikus eljárás, amellyel optikailag tiszta nem szubsztituált és para-hidroxi-fenil-glicin származékokat állítottak elő. Azonban emellett megemlítettek egy lehetőséget a fenil-glicin-csoport metánszulfonamido-csoporttal való szubsztituálására. Meglepő módon felfedeztük, hogy a fenil-glicincsoport meta-helyzetben való szubsztitúciója igen nagymértékben javítja a vegyület farmakokinetikai tulajdonságait Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butil-csoportot, izobutil-csoportot és t-butil-csoportot értünk. Ezen csoport kisebb szénatomszámú tagja, mint például a metilcsoport és az etilcsoport különösen előnyös csoportok. A metil- és etil-analógok (azaz Rt jelentése metilcsoport és etilcsoport) speciálisan előnyös antibiotikus aktivitással és ezzel kapcsolt nagyban előnyös farmakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket az előnyös tulajdonságokat részletesen ismertetjük a leírásban a későbbiekben bemutatott 1. és 2. táblázattal kapcsolatban. A találmány szerinti eljárással előállított két előnyös vegyület; 7ß-{2’-(R)-2,-[m-(metil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido) -3-klór-3-(l-karba-1 -detia-cefém)- 4-karbonsav, és a 7ß-{2’-(R)-2-[m-(etil-syulfonadmio)-fenil]-2’-amino-acetamido] -3-klór-3-(l -karba-l-detia-cefém)-4-karbonsav. A „gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületben a 4-helyzetű karboxilcsoporttal és/vagy a 2’-helyzetű aminocsoporttal szokásos sav-bázis reakció segítségével képzett sókat értünk. A karboxilát sókat a 4-helyzetű karboxilát anion és pozitív ion között képezzük. Apozitív ion előnyösen lehet alkálifém és alkáli földfém ion (például lítiumion, nátriumion, káliumion, báriumion és kálciumion); ammóniumion, és szerves kation (például dibenzil-ammónium ion, benzil-ammónium-ion, 2-hidroxi-etil-ammónium-ion, bisz(2-hidroxi-etil)-ammónium ion, fenil-etil-benzil-ammónium ion, dibenzil-etilén-diammónium ion és hasonló kationok). A fenti elnevezés alatt más kationokat és érthetünk, mint például prokain, kinin és N-metil-glükózamin protonált formáit és bázikus aminosavak, mind péltául glicin, omitin, hisztidin, fenil-glicin, lizin és arginin protonált formáit. A „só elnevezés alatt továbbá bázikus csoportok (min például a 2’-helyzetű aminocsoport) és szerves vagy szervetlen savak standard sav-bázis reakciójával kialakított sókat értünk, ahol az alkalmazott savak tehernek például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsa v, trifluor-ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, D-glütaminsav, d-kámforsav, glutársav, ftálsav, borkősav, laurilsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és hasonló savak. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek belső só (diionos) formában is létezhetnek, mert 2’-aminocsoportot és 4-karboxilcsoportot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyület belső só forma alakja ugyanazon eljárás tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szolvát és hidrát formában is létezhetnek. Ezek a vegyületek például kristályosodhatnak hidrát vízzel, vagy az anyalúg oldószer egy vagy több, illetve törtrész molekulájával. A szolvát és hidrát formákat ugyancsak az eljárás tárgykörébe tartozónak tekintjük. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű anyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészeti hígító és/vagy adalékanyagokkal elegyítjük. Az orálisan adagolható formált alak (például tabletta, kapszula) esetében „gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyag elnevezés alatt a szokásos kötőanyagokat (ezek lehetnek például szirup, akácia, zselatin, szorbit, tragakant, polivinil-pirroüdon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz és keményítő); töltőanyagokat és hígítóanyagokat (amelyek lehetnek példáid búzakeményítő, zselatin, laktóz, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannitol, dikálciumfoszfát, nátriumklorid és alginsav); dezintegrátorokat (amelyek lehetnek például mikrokristályos cellulóz, búzakeményítő, nátriumkeményítő glikolát, alginsav); és változó nedvesítőszereket (mint például lauril-szulfátot); valamint kenőanyagokat (amelyek lehetnek például magnéziumsztearát, és más fém-sztearátok, sztearinsav, szilikon folyadék, talkum, viaszok, olajok és kolloid szilíciumdioxid) értünk. Ízesítőanyagokat, mint például mentacukrot, téli zöld olajat, cseresznye ízesítőt és hasonlókat alkalmazhatunk Kívánatos lehet színezőanyag alkalmazása, hogy a dózist esztétikusabbá tegyük, illetve, hogy a tennék felismerhetőségét segítsük. A tabletták a szakirodalomban ismert eljárásokkal bevonattal is elláthatók. A találmány szerinti eljárással előállított formált gyógyszerészeti készítmények lehetnek orális folyadék formált alakok, amelyek lehetnek a) vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok; vagy b) vízzel vagy más alkalmas hordozóval felhasználás előtt oldattá alakítandó száraz porok Az ilyen orális folyadék formált alakok esxetében „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag elnevezés alatt szokásosan alkalmazott adalékanyagokat, mint például szorbitolt, szirupot, metil-ceUulózt, glükózt, cukra1 szirupot, zselatint, hidroxi-metil-cellu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
