200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
3 HU 200179 B 4 lózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt vagy hidrogénezett ehető olajokat, például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, propilénglikolt vagy etilalkoholt; és tartósítóanyagokat, mint például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokat vagy szorbinsavat értünk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös gyógyszerészeti formál alakok az orális adagolásra alkalmas alakok. A gyógyszerészeti készítmény lehet intravénás (TV) adagolásra alkalmas formált alak. Részletesebben az antibiotikus hatású anyag vízoldható formáját oldhatjuk egy szokásosan intravénás adagolásra alkalmazott folyadékban és infúzióként adagoljuk. Amennyiben intravénás adagolásra alkalmas formált alakra vonatkozóan alkalmazzuk, „gyógy szerészetileg elfogadható hordozóanyag elnevezés alatt például fiziológiás sóoldatot, Ringer oldatot vagy 5%-os dextróz oldatot értünk. Intramuszkuláris adagolás céljára az antibiotikus hatású anyag alkalmas sójának (például hidioklorid sójának vagy nátrium sójának) steril formáját „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal készítjük el. Ilyen steril formált alakok például az alkalmas só gyógyszerészeti hígítóanyagban (péládul injekcióra alkalmas vízben, fiziológiás sóoldatban, 5% glükóz oldatban) készült oldata, vagy vizes bázisban vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajos bázisban (például egy hosszú szénláncú zsírsav észterben, mint például etil-oleátban) készült szuszpenziója. Helyi kezelésre alkalmas formált alak például „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal mint például hidrofób vagy hidrofil alapanyagokkal készíthető. Ilyen alapanyagok lehetnek például a kenőcsök, krémek vagy oldatok. Az állatgyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti antibiotikus hatású anyagból készültek, adagolhatók a tápanyaggal vagy az ivóvízzel a háziállatoknak. Más esetben emlősöknek belsőleg adagolt formált alak hozható létre „gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal mint például hosszú- vagy rövid-kibocsátású alapanyaggal Az (I) általános képletül anyagokból továbbá képezhetünk egységdózis formát steril ampullákban, steril műanyag üvegcsékben, amelyek injekcióstű bevezetésre alkalmas dugót tartalmaznak, vagy hermetikusan zárt steril ampullákban. Az (I) általános képletű vegyület (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója) száraz por, vagy kristályos liofilizált formájú lehet Az antibiotikum hatású vegyület mennyisége egységdózisként körülbelül 100 mg -10 g között változhat Az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül 2,5 mg/kg/testtömeg/dózis - körülbelül 50 mg/kg testtömeg/dózis. A hatásos mennyiség felnőtt ember esetében összesen körülbelül 0,25 g -12 g'. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumók által melegvérű állatokban okozott fertőző betegségek gyógyítására, illetve kezelésére. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az antibiotikum hatású vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk a ferőzött betegnek. A találmány szerint az aktív hatóanyagot napi egy dózisban vagy napi többszöri dózisban adagolhatjuk. A kezelés megköveteli, hogy az adagolást megfelelően hosszú időtartamon át végezzük, például több napig vagy két-három hétig folytassuk. A dózisonként alkalmazott és az összmennyiségben alkalmazott aktív hatóanyag mennyiség több tényező függvénye, mint például a fertőzés fajtája és súlyossága, a kezelt beteg kora és általános egészségi állapota, és a beteg valamint a fertőző mikroorganizmus(ok) (I) általános képletű vegyülettel szembeni toleranciája. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek és összehasonlításként egy hasonló szerkezetű vegyület antibiotikus aktivitását az alábbi in vitro vizsgálatokkal mutattuk kl Az 1. táblázatban bemutatjuk a vegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szembeni minimális inhibiálási koncentráció értékeit (MIC). A MIC értékeket a standard agar hígítási módszerrel kaptuk. A vizsgált vegyületek kiváló in vitro aktivitása különösen meglepő annak figyelembevételével, hogy nagy oldat stabilitással rendelkeznek. A béta-laktám antibiotikumok esetében a nagy oldat stabilitás eddig azt jelentette, hogy a bétalaktám lris acilező képességgel rendelkezik és így a vegyület antibiotikus aktivitása alacsony. A metil-vegyület orto-analógjának antibiotikus aktivitását az 1. táblázatban mint 3 vegyület aktivitását adtuk meg. Megfigyelhető, hogy az Rt szubsztituens helyzete rendkívül jelentős változást okoz az antibiotikus aktivitásban ezen vegyületek kikében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
