200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 400 ml forró etanollal mossuk. Az etanolos szűrletet kb. 17S ml térfogatra töményítjük be és a kristályosodás megindítására 16 órára hűtőszekrénybe helyezzük. A kapott rózsaszínes-fehér kristályos terméket ezután szűréssel összegyűjtjük. 2,32 g (12%) tiszta 4-( 1 -azaciklooktil)-metil-benzoesav-hidrokloridot kapunk, amely molekulánként 1/4 molekula vizet tartalmaz; o.p. 224-226 *C. Az etanolos anyalúgókból később további tiszta termék mennyiségeket nyerünk ki (kitermelés 9,85 g), így a végtermék össz-kitermelése 12,17 g (61%). A tiszta terméket az elemanalízisen kívül tümegspektroszkópiával, NMR-adatokkal, vékonyrétegkromatográfiával és az IV abszorpciós spektrummal jellemezzük. Elemzési eredmények: a C15H21NO,.HC1.0^5 H20 képletre: számított: C: 62,49, H: 7,87, N: 4,86%; talált: C: 62,53, H: 7,63, N: 4,85%. F. példa 17.1 g (0,10 mól) alfa-klór-p-tolulsavat és 15,0 g (0,33 mól) dimetilamint 200 nű etanolban szuszpendálunk és a keveréket átvisszük egy 500 ml térfogatú saválló acél edénybe. Az edényt légmentesen lezárjuk és olajfürdőbe helyezzük, amelyet előzetesen 90 'C-ra melegítettünk fel, majd az egész rendszert 21 órán át 85-90 *C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át jégfürdőben való tartással leállítjuk. A bombacsövet kinyitjuk és tartalmát szűrjük a kismennyiségű oldhatatlan fehér szilárd anyag eltávolítására. A szűrletet vákuumban betöményítjük; így viaszos fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely kismennyiségű olajat tartalmaz. A maradékot 50 ml 3N vizes nátriumhidroxidban oldjuk és háromszor extraháljuk 50- 50 ml dietiléterrel. A bázisos vizes réteget lehűtjük és 13,5 ml cc. sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót ezután 30 percen át hidegen kevertetjük, majd szüljük; bézsszíhű szilárd anyagot kapunk (kitermelés 15,1 g), amely nem azonos a keresett termékkel. A szűrletet vákuumban betöményítjük, így szilárd maradékot kapunk, amelyet kb. 40 ml etanollal mosunk és vákuumban szárítunk. Fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk. 2,63 g (12%) tiszta 4-(N,N-dimetilamino-metil)-benzoesav-hidrokloridot kapunk, amely molekulánként 1/4 molekula vizet tartalmaz; op.: 225 'C (bomlik). A tiszta terméket az elemanalízis mellett tömegspektroszkópia, NMR-adatok, vékonyrétegkromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. Elemzési eredmények: CtoHi3N02.HC1.0,25H20 képletre: számított: C: 54,55, H: 6.64, N: 6,36%; talált: C: 54,26, H: 6,61, N: 6,46%. G. példa 17.1 g (0,10 mól) alfa-klór-p-toluilsavat 200 ml etanolban szuszpendálunk, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) és a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben, csepegtetve, 20 perc alatt hozzáadunk 32,2 g (0,44 mól) dietilaminL A kapott reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. Az oldószert vákuumban eltávolítva olajos szilárd anyag keveréket kapunk. Ezt a maradékot 50 ml IN vizes nátriumhidroxidba noldjuk és kb. 50 ml dietiléterrel extraháljuk. A bázisos vizes réteget 3N sósavval megsavanyítjuk, pH 3 érték eléréséig, majd a kapott savas oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. így végül egy nyers, bézsszínű szilárd terméket kapunk. A terméket felvesszük kb. 300 ml etanolban és az oldatot a nátriumklarid eltávolítására szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. Fehérszínű nyers szilárd anyagot kapunk, kitermelés 33,5 g. Ezt az anyagot kb. 50 ml izopropanolból átkristályosítjuk, az oldat szúrásé mellett. 15,0 g 140-160 *C o.p-ú anyagot kapunk (A. frakció). Az anyalúgből további 1,8 g terméket nyerünk ki, ennek az anyagnak az olvadáspontja 125- 140 *C (B. frakció). Az A. és a B. frakciót egyesítjük és 175 ml izopropanolban oldjuk, majd az alkoholos oldatot 125 ml-re töményítjük be. A kapott kristályos terméket szűréssel nyerjük ki. 13,0 g (54%) tiszta 4-(N,N-dietilaimno-metil)-benzoesav-hidrokloridot kapunk. o.p. 191-193 ‘C (az irodalomban található o.p. 185 *C, amint ezt az Annalen der Chemie 310, p. 207, 1900 helye ismerteti). A tiszta terméket tömegspektroszkópia, NMR-adatok, vékonyrétegkromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. ti. példa 14,3 g (0,084 mól) alfa-klőr-p-toluilsavat 200 ml absz. etanolban szuszpendálunk, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (kb. 20 *C), és a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés mellett hozzáadunk 25 g (0,185 mól) N-metil-N-(béta-fenil-etil)-amint 50 ml absz. etanolban oldva. A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a kapott maradékot megosztjuk (háromszor) 100 ml 3N vizes nátriumhidroxid és 100 ml dietiléter között. A bázisos vizes réteget jégfürdőben lehűtjük, majd óvatosan megsavanyítjuk cc. sósavval. így fehérszínű szilárd csapadékot kapunk. Ezt a terméket szűréssel kinyeijük, majd 30 percen át acetonitrilben intenzíven kevertetjük. A keverék szűrése és a szűrt anyag szárítása után végül 20,26 g (79%) 4-(N-metil-N-(béta-fenil-etil)-amino-metil)-benzoe sav-hidrokloridsót kapunk, op.: 268-269 ’C, fehér kristályos por alakjában. A terméket vékonyrétegkromatográfia és az IV abszorpciós spektrum segítségével jellemezzük. A következő reakciófázisban közvetlenül ezt az anyagot használjuk fel anélkül, hogy bármilyen további tisztítást kellene végeznünk. I. példa 20,0 g (0,117 mól) alfa-klór-p-toluilsavat 150 ml absz. etanolban szuszpendálunk, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (kb. 20 ’C) és a szuszpenzióhoz erőteljes kevertetés közben, csepegtetve hozzáad5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
