200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 HU 200178 2 szóktól, a választott gyógyszerkészítmény típustól és a bevitel időbeli körülményeitől (időpont és időtartam) függően. Egyes esetekben az előbbiekben említett tartomány alsó szintje alatti adagolási szintek megfelelők lehetnek, míg más esetekben még nagyobb dózisok is alkalmazhatók anélkül, hogy bármilyen ártalmas mellékhatást fejtenének Id, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózis-szinteket először több kisebb dózisra bontjuk fel, amelyeket a nap folyamán beadagolunk. A találmány szerinti oxikám elő-gyógyszerek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverve vihetők be az előbbiekben említett három út bármelyike segítségével. Közelebbről: a találmány szerinti új gyógyszerek számos különböző adagolási formában vihetők be, azaz különböző, gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyaggal kombinálhatők tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kemény cukorka, por, spray, krém, gyógykenőcs, kúp, kocsonya, paszta, krém, rázókenőcs, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup stb. alakjában. Ilyen vivőanyagok pl. a szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem-toxikus szervetlen oldószerek stb. Az orláis gyógyszerkészítmények ezenkívül megfelelően édesíthetők és/vagy ízesíthetők. A találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületet az ilyen adagolási alakban általában kb. 0,5-kb. 90 tömeg% koncentrációban vannak jelen. Orális bevitel céljából a tabletták különböző hígítókat tartalmazhatnak. Mikrokristályos cellulóz, nátrium-citrát, kalciumkarbonát, dikalciumfoszfát és glicin alkalmazható, különböző, a szétesést elősegítő anyagokkal (amilyen a keményítő, előnyösen a kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményítő, az alginsav és egyes komplex szUikátok), és a granuláláshoz szükséges kötőanyagokkal — amilyen a polivinilpirrolidon, zselatin és az akácmézga — együtt. Tablettázás céljából ezenkívül gyakran nagyon hasrnnsnatc bizonyulnak a kenőanyagok, így a magnéziumsztearát, nátrium-lauril-szulfát és a ta!kum. A hasonló típusú keverékek töltőanyagként zsalatin kapszulában is alkalmazhatók. A kitüntetett anyagok közé tartozik a Iaktóz (tejcukor), valamint a nagymolekulájú polietilénglikolok is. Ha az orális bevitel céljából vizes szuszpenziókra és/vagy elixírekre van szükség, az aktív komponenst különböző édesítő vagy színező anyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló anyagokkal, valamint hígítókkal (víz, etanol, propilénglikol, glicerin és ezek különböző, hasonlí tulajdonságú keverékei) keverhetjük össze. Parenterális bevitelre ezeknek az oxikámoknak mint elő-győgyszereknék szerszám- vagy mogyoróolajjal vagy vizes propiléngükollal elkészített oldatai alkalmazhatók. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell. szükséges esetben (pH 8), és a folyékony hígítókat először izotóniássá kell tenni. Ezek a vizes oldatok megfelelők az intravénás injekció céljaira. Az olajos oldatok intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekció elkészítése céljából használhatók fel. Ezenkívül az említett oxikám elő-gyógyszerek helyileg is alkalmazhatók, a bőr vagy a szem gyulladásos betegségeinek kezelésére. Ez előnyösen krémek, zselék, pépek, kenőcsok, oldatok stb. segítgségével végezhető, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását az előbbiekben említett standard, karragenin által indukált patkányláb-ödéma teszttel mutatjuk ki. Ebben a tesztben a gyulladásgátló aktivitást úgy határozzuk meg, mint a hím albino patkányok (tömeg 150— 190 g) hátsó talpán, talp alatti karragenin injekcióval kiváltott ödéma-képződés százalékos gátlását. A karragenint 1%-os vizes szuszpenzió (0,05 ml) alakjában injektáljuk be, 1 órával a gyógyszer orális bevitele után, amelyet rendszerint vizes oldat alakjában alkalmazunk. Az ödéma-képződést ezután úgy mutatjuk ki, hogy a kísérlet elején, valamint 3 órával a karragenin injekció után mérjük az injekcióval kezelt talp térfogatát Az egyedi választ a 3 órával a karragenin injekció beadása utáni térfogat-növekedés képviseli. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha a gyógyszerrel kezelt állatok (6 patkány/csoport) és egy kontroll csoport (amely egyedül a vivőanyagot kapta meg) válaszai között megállapítható különbség szignifikáns, azokkal az eredményekkel összehasonlítva, amelyeket egy standard vegyülettel — pl. fenilbutazonnal — idéztünk elő, azt 33 mg/kg dózisban orálisan alkalmazva. A. példa 51,2 g (0,30 mól) alfa-klór-p-toluilsavat nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (kb. 20 *C) 500 ml etanolban szuszpendálunkés a szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 112,4 g (1,32 mól) piperidint (130,5 ml) tartalmaz, 100 ml etanolban oldva. A kapott oldatot 22,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva borostyánszínű gumit kapunk. Az utóbbi anyagot 150 ml 3N vizes náttiumhidroxiddal kezeljük; így sárgaszínű oldatot kapunk, amelyet háromszor extrahálunk dietiléterrel. A lúgos vizes réteget jeges vízfürdőben lehűljük és 65 ml cc. sósavval megsavanyítjuk. Ennék eredményéként fehérszínű szilárd csapadék képződik, amelyet 15 percen át hidegen kevertetíink, szűrünk, kis térfogatú vízzel mosunk és levegőn egy éjjelen át szárítunk. 77,71 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 1500 ml forró izopropanollal dörzsöljük 5 percen át, majd szűrjük és szántjuk. így 31-44 g (41%) tiszta 4-piperidinometil-benzoesav-hidrokloridot kapunk, op.: 290-292 'C (bomlik). Az izopropanolos anyalúgból ezután további tiszta tennék mennyiségeket (18,85 g) nyerünk ki és a végtennék összkitermelése így 50,29 g-t (66%) ér el. A tiszta terméket vékonyrétegkromatográfia segítségével, valamint IV (infravörös) abszorpciós spektrumával és elem-analízissel jellemezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
