200177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-karbonsavak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 14 ridoL A kevertetést még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet 60 ml jéghideg 2 N kénsavba öntjük. Néhány óra elteltével a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból víz hozzáadására 0,38 g (70,3%) termát válik ki. [aj d= -109* (c= 0,686, metanol). Op.: -216-217 *C. M.L: 270,3. Elemanalízis: számított- N: 5,18, S: 11,48, talált N: 530, S: 11,27. IR: 1732 cm'1 (CO); 1621 cm'1 (amid). ‘H NMR: 137 (s, 3H, CH3), 1,62 (s, 3H, CH3), 1,85 (s, 3H, NHCOCH3), 4,60 (s, 1H, H-4), 6,24 (s, 1H, H-2), 730-7,75 (multiple«, 5H, aromás). 2& példa Eljárás 3-acetiI-5,5-dimetil-2(S)-(4-acetoxi-fenil)-tiazolidin-4(S)-karbonsav előállítására 13 g 5,5-dimetíl-2-(p-hidroxi-feni0-tiazolidin- 4(S)-karbonsavat 15 ml piridinben és 3 ml ecetsavanhidridben állni hagyunk 20 órát Bepárlás után a maradékról toluolt (2x30 ml) desztillálunk le. A maradékot aceton-petroléterból kristályosítjuk. Hozam 1.5 g (75%). [apD» -61,7* (c= 032, kloroform). Op.: 199-201 *C. M.t: 337,18. Elemanalízis: számított N: 4,12, S: 9,43, talált N: 4,15, S: 9,42. IR: 1734-1770(00) cm'1. JHNMR: 130 és 131 (C-metil),2,27(NCOCH3), 336 (OH), 435 (H-4), 6,45 (H-2). 5 10 15 20 25 30 29. példa Eljárás 3-acetU-53-dimetü-2(SHp-fluor-fenil)- 35 tiazolidin4(S)-karbonsav előállítására (1806 Gy) 5,1 g (20 mmól) 5 3 -dimetil-2-(p-fluor-fenil)-tiazolidin-4(S)-karbonsaval 113 ml forró vízben szuszpendálunkés hozzácsepegtetünk 113mlecetsav-anhidridet 5 percig 100 *C-on melegítjük az degyet, 40 melyből lehűtésre kristálykiválás indul meg. Hozam 5,83 gí98%). Etanol-éterből kristályosítjuk. [aj22!)® -96,8* (c= 0,62, metanolO). Op.: 1933 *C.M.t: 297,3. Elemanalízis: 45 számított N: 4,71, S: 10,78, talált N: 4 63, S: 10,85. IR: 1736 cm'1 (CO), 1626 cm'1 (amid). lH NMR: 137 (C-CH3, s, 3H), 1,62 (C-CH3, s, 3H), 1,86 (N-COCH3), 4,60 (H-4, s, 1H), 634 (H-2, 50 s, 1H), 7,05 (H’-3, H’-5, s, 1H), 634 (H-2, s, 1H), 7,05 (H’-3, H’-5, s, 2H), 7,80 (H’-2, H’-6, s, 2H). 30. példa Eljárás 3-acetil-53-dimetil-2(S)-(5-nitro-2-furil)tiazoUdin-4(S)-karbonsav előállítására (1601 Gy) 5,6 ml vízben oldunk 2,72 g (10 mmól) 53-dimetil-2-(5-nitro-2-furil)-tiazolidin-4(S)-karbonsavat, majd az oldatot gőzfürdőn 100 *C-ra melegítjük. Hozzáadunk 5,6 ml ecetsav-anhidridet és 3 percig tovább melegítjük. Víz hozzáadására 2,6 g tennék válik ki. (843%-os kitermelés). Az 53-dimetil-2-(5-nitro-2-furil)-tiazolidin4(S)-karbonsav előállítását az 1. példa szerint végeztük. [a]25D= -315,8* (c— 0,938, DMSO). 55 60 65 Op.: 191-94 *C.M.l: 3083. Elemanalízis: számított N: 9,08, S: 10,40, talált N: 8.72, S: 10,13. IR: 1740 cm'1 (CO\ *HNMR: 130 és 1,41 (CH3), 137 és 1,61 (CH3), 2,03 (NHCOCH3), 3,45 (OH), 430 és 4,79 (H-4), 637 és 6,71 (H-2), 6,95,7,16,7,71 és 7,76 (aromások). 2l4iélda Eljárás 3-(2-p-klór-fenoxi-izobutiril)-53-dimetil- 2(S)-fenil-tiazoUdin4(S)-karbonsav előállítására (1712 Gy) 20 ml diklór-metánban 1,17 g (5 mmól) 53-dimetil-2-fenü-tiazolidin4(S)-karbonsavat és 0,7 ml trietilamint oldunk keveréssel és az oldatot 0 *C-ra hűtjük. További keveréssel 2-(p-klór-fenoxi)-izovajsavklorid 4 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. 3 óra keverés után az oldatot vízzel kirázzuk, szárítjuk magnézium-szulfáton és bepároljuk. A szirupot metanolból víz hozzáadásával kristályosítjuk. Hozam 139 £,(64%). [a]i>= O* (c= 0,94, DMSO). Op.: 177-181 *C.M.t: 433,9. Elemanalízis: számított N: 333, S: 7,39, Cl: 8,17, talált N: 3,11,S: 7,68, Cl: 8,14. IR: 3017 és 2975 (CH3),1740 cm'1 (CO), 1609 (amid H) cm'1 JH NMR: 132,139,1,44 és 135 (4x3s, CH3), 5,04 (s, 1H, H4), 6,26 (s, 1H, H-2), 6,76-736 (multiplett, 9H, aromás). 32. példa Eljárás 53-dimetil-2(S)-(5-nitro-ftiril)-tíazolidin- 4(S)-karbonsav-metilészter előállítására 2,72 g (10 mmól) 5,5-dimetil-2-(5-nitro-furil)-tiazolidin4(S)-karbonsavat oldunk szobahőmérsékleten 50 ml metanolban, majd hűtés közben 4,45 g (433 mmól) nitrozo-metil-kaibamidból készített éteres diazometán oldatot adagolunk hozzá részletekben, amíg a sárga szín megmarad. Kb. 1 óra elteltével a diazometán felesleget pár csepp jégecettel elreagáltatjuk. (Az 53-dimetil-2-(5-nitro-furil)-tiazolidin- 4(S)-karbonsav előállítása az 1. példa szerint történik.) Az oldószert lepároljuk, a terméket halványsárga színű szirup formában nyerjük. M.l: 286304. M.S.: 286 (M+. Elemanalízis: számított N:-,S:-, talált N: -. S: -. IR: 1743 cm'r (CO) (KBr). ‘HNMR: 13 (3H.C-CH3), 1,68 (3H,C-CH3), 3,8 (4H, H4+O-CH3), 5,7 (1H, Ha), 6,63/lH és 736/1H 194* (c= 0,670, CHCI3). 33. példa Eljárás hatóanyagként tiazolidin4(S)-karbonsavszármazékot tartalmazó drazsé készítmény előállítására A hatóanyagot a tabletta-belső-fázis segédanyagaival homogenizáljuk, granuláljuk, szárítjuk majd önmagában ismert módon tablettává préseljük. Az így 8
