200177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin-karbonsavak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200177 B 15 nyert tablettákból szuszpenziós eljárással cukorbevonatos drazsét készítünk, összetétel: hatóanyag 100 mg burgonyakeményítő 30 mg tejcukor 50 mg fehérzselatin 10 mg karboximetil-cellulőz-nátrium 1 mg polivinil-pirrolidon 2 mg talkum 36 mg magnézium-sztearát 4 mg kolloid szilíciumdioxid 3 mg titándioxid 1 mg vasoxid pigment 2 mg szaccharóz 106 mg kalciumkarbonát 55 mg. 34.példa Eljárás hatóanyagként tiazolidin-4(S)-karbonsavszármazékot tartalmazó drazsé készítmény előállítására A hatóanyagot tablettázási segédanyagokkal homogenizáljuk, a homogenizátumból önmagában ismert módon200mg-os tablettákat állítunk elő. Az így nyert tablettákból filmbevonatos drazsét állítunk elő. összetétel: hatóanyag 100 mg tejcukor 21,6 mg karboximetU-ceUulóz-nátrium 15 mg mikrokristályos cellulóz 100 mg talkum 11 mg magnézi um-sztearát 4 mg kolloid szilíciumdioxid 2 mg metakrilsav-észter polimer 0,3 mg titándioxid 3 mg vasoxid pigment 0,1 mg Az előállított vegyületeket akut toxicitási vizsgálatnak vetettünk alá. A vizsgálandó vegyületeket vizes nátrium-karbonát oldatban oldottuk, majd intraperitoneálisan (í.p.) vagy intravénásán (i.v.) adtuk be az állatoknak (CFLP egér, nőstény, 40 napos). A vegyűletek közül néhány jellemző LDso érték: 1600 Gy LD50=2191 mg/kg (i.v.) 1769 Gy LD5o=5000 mg/kg fi.p.) 1619 Gy LD5o=8000 mg/kg (i.p.) 1601 Gy LD5o=2500 mg/kg (i.p.) 1308 DGy LDso=1500 mg/kg (i.p.) 1776 Gy LD50= 50 mg/kg (i.p.). Amint az látható az LDso értékek elég magasak ahhoz, hogy a molekulák terápiás célból alkalmazhatóak legyenek. Májvédő hatás viszgálata céljából a vegyületeket 18 órán át éheztetett, 200-240 g-os CFY, hím patkányokon teszteltük. Kísérletes májkárosodást hoztunk létre széntetraklorid, allilalkohol vagy galaktózamin alkalmazásával. Vizsgáltuk a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) aktivitását és a máj triglicerid (TG) tartalmát, továbbá a máj szövettani képét Az éheztetett állatoknak májkárosító szereket adagoltunk (1,5 g/kg széntetraklorid (CCI4), per os, 0,75 g/kg galaktózamin, i.p.; 20 mg/kg allilalkohol, i.p.), majd ezt követően 6 óra múlva kapták a tesztelendő vegyületet intraperitoneálisan (100 mg/kg). a) Széntetrakloridos mérgezés, majd tesztvegyü-16 lettel történő kezelés eredménye: Alkalmazott vegyület GOT aktivitás egys/liter) TG mg/mg protein Kontroll 81,7116 4018 széntetraklorid (CCI4) 269,0114 86117 CCU+1600 Gy 224,0114 51±15 CCU+HG8027 229,Qtl4 84±6 CCU+HG8028 243,0121 61±14 CCU+HG8037 224,0±14 61±13 CCU+HG8038 234,0±23 76±10 CCU+1805Gy 227,Qt40 81±11 CCU+1762Gy 250,fttl3 88±20 CCU+1870Gy 235,0119 70114 CCU+1865Gy 232,0134 83±19 CCU+KEH-1 241,0121 114±24 CCU+1783Gy 219,0134 10016 CCU+Catergen 241,0123 7717 A májszövet károsodása nyomán a SGOT szint 33x-ra emelkedett a csak széntetrakloriddal kezelt csoportban, ami intracelluláris GOT szérumban vak! megjelenésének tulajdonítható. Egyidejűleg ugyanezen csoport máj triglicerid tartalma 2,14-szeresére emelkedett. Ezen változások megfelelnek a szövettani metszeteken tapasztalt nekrotikus elváltozások mértékével. A találmány szerinti vegyűletek adásával a SGOT aktivitás a táblázatban feltüntetett adattárnak megfelelően csökken. b) Allilalkoholos mérgezés, majd a tesztvegyülettel történő kezelés eredménye: 24 óra elteltével az állatokat leöltük, majd meghatároztuk a szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) aktivitását Allilalkoholos kezelés után az SGPT szint 1,81±0,43 mól/ml.h. értékekről 4,16±1,63 mól/mUi. értékre emelkedett. Ezt az emelkedést 100 mg/kg 1600 Gy kezelés 2,84±0,97 mól/ml Ji. értékre csökkentette. c) Galaktózaminnal történő károsítás és tesztvegyiilettel történő kezelés eredménye: Galaktózaminnal gyulladásos elemekkel körülvett focalis necrosist, valamint zsíros szöveti degeneratív elváltozásokat lehet létrehozni májban. A tesztelendő vegyületeket a galaktózamin mérgezést követően 6 órával adtuk be az állatoknak intraperitoneálisan. A HG 8027 és 1600 Gy jelű vegyűletek csökkentették a focalis megjelenésű parenchyma-necrosisok számát és a galaktózamin-hepatitisre jellemző elváltozások súlyosságát SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű, új tiazolidin-4(S)karbonsav-származékok és farmakológiailag hatásos sóik előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-aUrilcsoport, indanil csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirroülcsoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített furi-, tienil-, benzofurilcsoport, adott esetben hidroxi-1-4 szénatomos allrilcsoporttal 1-4 szénatomos alkil- és hidroxilcsoporttal egyidejűleg szubsztituált piridilcsoport, adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkildocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoportíal, 1-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
