200173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok közbülső termékeinek előállítására
9 HU 200173B 10 0,34 ml diizopropil-amin és 5 ml száraz toluol elegyéhez argon atmoszférában, 0 ‘C-on és keverés közben 14,5 ml n-butil-lítiumot adunk. Az elegyct -78 *C-ra hfltjök és 490 mg (E)-2-oxa- 6-szin-(3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4S,6S-etanodec-l-enil]-7-antl-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciszbicíklo[3.3.0]oktan-3-on (kiindulási anyag) 5 ml száraz toluoilai készült oldatát adjuk hozzá. 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 276 mg 6- (tetrahidropiran-2-U-oxi)-kapronsav-metilészter 3 ml száraz toluoilai készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és azután szobahőmérsékletre melegítjük. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez vizet adunk, majd oxálsawal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, és csökkentett nyomá- son bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografáljuk n-hexán és ctil-acetát 2:1 arányú elegyét használva éluálószerként, így 380 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következőié Vékonyréteg-kromatogram (n-hexán:etil-acetát— 2:1): Rf-0,41. NMR: delta- 5,6—5,2 (2H. m), 5,00 (1H, m), 4,62 (3H, m), 3,60 (1H, d, J-3Hz). IR: nü- 1770, 1745,1650 cm’1. MS: m/e- 586,502. Kiindulási anyag: azonos az 1(d) példa kiindulási anyagával. L példa (13E)-(9o, 1 la, 15S)-6-Oxo-9-hidroxi-l 1,15- bisz(tetrahidropiran-2-U-oxi)-proszt-13-énsav 100 ml víz és metanol 1:1 arányú elegyet és 10 ml 5 mólos vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk 6,5 g, az 1. példa szerint előállított diketonhoz, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után vizes oxalflklorid oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd a pH- t 5-re állítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke (etilacetátban) 0,36. Ezzel az eljárással a következő (a), (b), (d), (e) és (f) vegyületeket állítottuk elő. Kai példa (13E)-(9a.l 1 a, 15S, 17S)-6-Oxo-9-hidroxi-11,15- bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17,20-dimetü-proszt -13-énsav Vékonyrétegkromatogram (etU-acetát): Rf- 0,33. Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 5a-metil-non-1 -enil]-7-anti-(tetrahidropiran-2-iloxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (Az 1(a) példa szerint előállítva). Kbl példa (2E, 13E)-(9a, 11 a, 15S, 17S)~6-Oxo-9-hidroxi-11.15- bisz(tetrahidropiran-2-ll-oxi)- 17,20-dimetilproszt-13-énsav Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rf- 0,20. Kiindulási anyag: (EJE)-2-oxa-4RS-(5-metoxikarbonü-pent-4-enoü)-6-szin-[3a-(tetrahidropiran -2-fl-oxi)-5a-metU-non-l-enil]-7-anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (az 1 (b) példa szerint előállítva). 1(d) példa (13E)-(9a, 11 a, 15S, 16S, 18S)-6-Oxo-9-hidroxi-11.15- bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,18-etano- 20-etU-proszt-13 -énsav Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát): Rf- 0,21. Kiindulási anyag: (E)-2-oxa-4RS-(5-meíoxi-karbonfl-valeril)-6-szin-[3a - (tetrahidropiran-2-ü-oxi )-5a-metil-non-l-enü]-7-anti-(tetrahidropiran-2- il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (az 1(d) példa szerint előállítva). Kel példa (13E)-(lRS,9a, 11 a, 15S, 16S, 18S)-(2-4-dioxa-3- metil-hexil)-1,9-díhidroxi-6-oxo-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-16,18-etano-20-etü-proszt-l 3 -én Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:1): Rf- 0,09. NMR: delta- 5,5 (1H, m), 5,3 (1H, m), 4,7—4,4 (6H, m), 4,1—3,2 (12H), m), 1,18 (3H, t), 0,87 (3H, m). IR: nü- 3470,1710,1132,1018,976 cm \ Kiindulási anyag: (E)-2-Oxa-4RS-(6RS-acetoxi-6- (2,4-dioxa-3-metil-hexil)-hexanoil)~6-szin-[3a(tetrahidropiran-2-U-oxi)-4S,6S-etanodec-1 -enü]-7- anti-(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0] oktan-3-on (az 1(e) példa szerint előállítva). 1(f) példa (13E)-(1 la,15S,16S,18S)-l,l l,15-trisz(tetrahid ropiran-2-ü-oxi)-6-oxo-9a-hidroxi-16,18-etano-20 -etil-proszt-13-én Vékonyréteg-kromatogram (ciklohexán:etil-acetát- 1:1): Rf-0,38 MNR: delta- 5,7—5,2 (2H, m), 4,8—4,5 (3H, m), 0,89 (3H,m). IR: nü- 3450, 1710 (gyenge), 1020,985 cm’1. MS: m/e- 644, 558,545,475,459,440. Kiindulási vegyület: (E)-2-oxa-4RS-[6-(tetrahidropiran-2-U-oxi)-hexanoil]-6-szin-[3a - (tetrahidropiran-2-U-oxi)-4S,6S-etanodec-1 -enil]-7-anti-(te trahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3- on (az 1(c) példa szerint előállítva). 1(c) példa (13E)-(9a, 11 a, 15S)-6-oxo-9-hidroxi -11,15-bisz( tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-(3-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszt-13 -énsav-metilészter Vékonyréteg-kromatogram (etil-acetát:ciklohexán- 1:2): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
