200173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok közbülső termékeinek előállítására
3 HU 200173B szénatotnos alkilcsoport például a melil-, etil-, propilbutil-csooort és ezek izomerjei; a - CH(OR )CH20R ' általános képletben R° jelentéseként megadott 2—4 szénatomos alkanoil-csoportok például az acetil-, pronionil-, butiril-, izobutirilcsoport. A -COORr és a - CH(OR )CH20R5, általános képletű csoportok előnyösek. R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent; R° előnyösen acetiicsoportot jelent. Az (a) általános képletű oldalláncban az -OR5 csoport előnyös konfigurációja az a-konfiguráció. Y előnyösen transz-vinilén-csoportot jelent. A találmány az összes (1) általános képletű vegyületre, azaz az optikailag aktív, természetes vegyületre vagy annak enantiomerjére vagy ezek elegyeire, különösen a természetes vegyület és annak enantiomerje ekvimoláris elegyéből álló racém formára vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületekben legalább 6 aszimmetria centrum van, azaz az 1 4-, 5-, 6- és 7- helyzetű szénatomok, és a 6-helyzetben kapcsolódó oldalláncban az a szénatom, amely az -OR csoporthoz kapcsolódik. Ha a különböző szubsztituensek jelentésében az alkil- vagy alkiléncsoportok elágazó szénláncúak, vagy ha R4 jelentése helyettesített cikloalkilcsoport, további aszimmetria centrumok lehetségesek. Az aszimmetria centrumok izoméria fellépését okozzák. Az (I) általános képletű vegyületekben a biciklusos váz 1-, 5- és 7-helyzetű szénatomjához kapcsolódó helyettesítők (az alapot az 1 -, 5-, 6-, 7- és 8-helyzetű szénatomból álló ciklopen- tángyűrű képezi) egymáshoz viszonyítva ciszhelyzelűek és a 6-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituens az 1-, 5- és 7-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensekhez viszonyítva transz-helyzetű. Természetes, hogy minden izomer és azok elegyei, mint már fentebb is említettük, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet aktivált formában — ebben a képletben a helyettesítők jelentése a fenti — a 4- helyzetben egy (IX) általános képletű sav reakcióképes aktivált származékával acilezünk a - CO(CH2)2-ZW7 oldallánc bevezetésére. A (II) általános képletű vegyület 4-helyzetben való szelektív acilezésére a (II) általános képletű vegyületet egy lítiumvegyülettel, például egy (X) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport — vagy alkálifém-alkoxiddal, így nátriumtere-butoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal vagy egy alkálifém-bisz(traIkU-szilil)-amiddal, így például nátrium-bisz(lrimetü-szilil)-amiddal, előnyösen lítium-diizopropil-amiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például toluolban, tetrahidrof urán ban, hexánban, pentánban vagy dietil-éterben. előnyösen toluolban —78 *C és —30 *C közötti hőmérsékleten; a reakciót a (IX) általános képletű sor reakcióképcs származékával is —78 "C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Reakcióképes (IX) általános képletű savszármazékok például a savhalogenidck (előnyösen klorid), savanhidrid vagy diészter vegyület (amelyben Wr -COOR általános képletű csoport) vagy például terc-butil klór-formiáttal képzett vegyes anhidrid. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a következő irodalmi helyeken vagy szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal vagy azok nyilvánvaló módosításaival állíthatjuk elő; (A) ha -R -R4 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, akkor a 4.061.865. számú amerikai egyesült államokbeli, az 1.398.291. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 49-124048. és 50-101340. számú japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel, ha - R-R4 n-pentil-csoport, a J. Am. Chem. Soc. 22 397 (1970) irodalmi helyen leírt módszerrel állíthatók elő; (B) ha R egyes kötést vagy ebenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot és R* helyettesített cikloalkilcsoportot jelent, a 3.966.792., 4.045.468., 4.061.865. és 4.117.119. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint az 50— 148339. és 53—25544. számú japán nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állíthatók elő; (C) ha R3 egyenes vagy elágazó szénláncú alldléncsoport és R4 helyettesített fenoxiesoport, az előállításukhoz a 4.065.632. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és az 1.214.209. számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer használható. Az acilezési reakcióhoz a reakcióképes karbonsavszármazékok a kereskedelemben kaphatók vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek a [C] reakcióvázlaton bemutatott reakciósorral a (Dl) általános képletű 6-oxo-PG-ké alakíthatók. Az (I) általános képletű biciklusos vegyület 4-es helyzetében levő aszimmetriás szénatom R-konfigurációjú, S-konf igurációjú vagy ezek keveréke, de az aszimmetriás szénatom az (a) dekarboxilezési reakcióban eltűnik, és ezért a végtermék nincs kapcsolatban a 4-helyzetű aszimmetriás szénatommád. A találmány szerinti vegyületekben az R5 és R5’ hidroxil-védőcsoportok, amelyeket a [C] reakcióvázlat (c) lépésében hidrolízissel eltávolítunk, olyan csoportok, amelyek savas körülmények között, a molekula többi részeinek érintése nélkül eltávolíthatók. A [C] reakcióvázlaton -COOR1, -OfeOR3 vagy -CH(OH)CH20R5’ általános képletű csoport (amelyben a helyettesítők jelentése a fenti), W3 - COOR1, -CH2OR5, vagy -COOCH2OR5’ általános képletű csoport (amelyen a különböző helyettesítők jelentése a fenti), W4 -COOR1, -CH2OH vagy - COCH2OH csoport (amelyekben a különböző helyettesítők jelentése a fenti), Q - O csoport vagy ,OH '' és a többi helyettesítő jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy W4 nem jelenthet -65 COCH2OH csoportot, ha 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
