200173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok közbülső termékeinek előállítására
5 HU 200173B 6 OH Q^i cso*K>rt’ A (C] reakcióvázlaton látható minden reakciólépést ismert módon végzünk. Például az (a) dckarboxilezési lépést bázissal, például káiium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal kevés szénatomos alkohol, így metanol vagy etanol és víz elegyében, szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. W1 olyan -COOR1 általános képletű csoportot jelent, amelyben R1 1—4 szénatomos alkilcsoport, az észter ebben a reakcióban szabad savvá hidrolizál. A szabad karbonsavat ismert módszerrel, ha metilészterre van szükség, például a könnyű tisztíthatóság miatt diazometánnal észteresítjük. A (b) oxidácós lépést például (1) dimetil-szulfid-N-klór-szukcinimid komplexszel, tioanizol-N-klór-szukcinimid komplexszel, dimetil-szulfid-klór-komplexszel, vagy tioanizolklór komplexszel halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban, széntetrakloridban vagy toluolban, 0 *C és —30 *C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval, majd trietü-aminos kezeléssel p. J. Amer. Chem. Soc. 4, 7586 (1972)], (2) króm-trioxid — pirídin komplexszel (például Collins reagenssel) halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban vagy széntetrakloridban szobahőmérséklet és 0 *C közötti, előnyösen 0 ‘C hőmérsékleten; (3) Jones reagenssel szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten vagy (4) oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid alkalmazásával halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban vagy metilén-kloridban —50 °C és —60 'C közötti hőmérsékleten (Swern oxidáció) való 5 reakcióval, majd trietil-aminos kezeléssel valósíthatjuk meg. A (c) lépést, amelyben a védőcsoportot távolítjuk el, megvalósíthatjuk például: (1) szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav 10 vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatában vagy szervetlen sav, így sósav vagy kénsav vizes oldatában szobahőmérséklet és 75 *C (előnyösen 45 ’Q alatti hőmérsékleten, alkalmasan vízzel elegyedő szerves oldószer, például kevés szénatomos alkanol, így me-15 tanol vagy etanol (előnyösen metanol) vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében; (2) szerves sav, így p-toluolszulfonsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében vízmentes alkanolban, így 20 metanolban vagy etanolban 10 ‘C és 45 ‘C közötti hőmérsékleten végzett enyhe hidrolízissel. A hidrolízist előnyösen sósav, víz és tetrahidrofurán, sósav, víz és metanol, ecetsav, víz és tetrahidrofurán vagy p-toluolszulfonsav és vízmentes meta- 25 nol elegyében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vcgyületek 6-oxo-PG-lcké való alakításához szükséges reakciókban a W csoportot a W2 és W3 csoporton át alakítjuk W4 cso-30 A W1, W2, W3 és W4 helyettesítőknek megfelelő csoportok átalakítását a következő táblázat szemlélteti: TÁBLÁZAT (a) lépés (b) lépés (c) lépés W1 W2 W3 W4-COOR1-COOR1-COOR1-COOR1-CH2OR5-CH2OR5-CH2OR5 .-CH2OH-CHCH2OR5’-CHCH2OR5-CHCH2OR5,-CCH2OH OR6 OH O O A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását és felhasználását mutatják be. Ezekben a példákban az NMR magmágneses rezonanciaspektrumot, az IR infravörös abszorpciós spektrumot és az MS tömegspektrumot jelent. A zárójelbe tett oldószerek a kromatográfiás elválasztásoknál az eluenst vagy a kifejlesztésre alkalmazott oldószert jelentik. Ha másképp nem jelöljük, az IR-spektrumokat folyadékfilm módszerrel, az NMR-spektrumokat deutero-kloroformban (0X33) vettük fel. A kiindulási anyagok ismert vegyületek, a (XI) képletű 2-oxa-6-szin-formü-7-anti-(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan—3-onWittig reakciójával, az egyes omega-láncok bevezetésével állíthatjuk elő. A reakciót az (A)—(D) nyilvánosságra hozott bejelentésekben leírták, ezért a példákban a kiindulási anyagoknak csak a fizikai jellemzőit adjuk meg. ■Lpélda. (E)-2-Oxa-4RS-(5-metoxi-karbonil-valeril)-6- szin-[3a—(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-okt-1 -enil]-7 - anti-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]ok tan-3-on Argon atmoszférában 30 ml száraz toluolhoz 3,4 ml diizopropil-amint adunk, az elegyet 0 *C-ra hűljük és 5,00 g (E)-2-oxa-6-szin-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-okt-l-enü]-7-anti-(tetrahidropiran-2- ll-oxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktan-3-on (kiindulási anyag) 70 ml száraz toluoUal készül oldatát csepegtetjük hozzá kb. 30 perc alatt Az elegyet további 30 percig —78 *C-on keverjük, majd 2,15 g 5-metoxikarbonü-valeril-klorid [CH30CO(CH2)4COCl] 10 ml száraz toluollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át keverjük —78 *C-on, majd 0,5 ml vízzel és 5 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük és szobahőmérsékletre melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 6,5 g, cím szerinti dike-50 55 60 65 4
