200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

16

15

1. táblázat

A teszt-vegyület, példa száma

IC50 pg/ml

Toxicitás mg/kg p.o.

5

lb)

19

2.13/a)

0,007

2,14)

0,015

5000

2,21)

0,02

10

2,23/a)

0,035

2000

2,25/a)

0,01

2,34)

0,13

4000

4,1)

0,11

5

030

15

6,2)

1,0

7

15

9, F/2.

85

Az (I’) általános képletű oxetanon-származékokat 20 a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Találmányunk az (I’) általános képletű vegyttletéket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.

A hatóanyagot pl. tablettát, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágy zselatinkapszulák, oldatok, 25 emulziók vagy szuszpenziók formájában készíthetjük ki.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (!’) általános képletű hatóanyag vagy sója mellett gyógyászatilag alkal- 30 mas, inert, szilád vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhat- 35 nak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajok, viaszok, zsírok, félszilárd és folyékony poliolok stb. jöhetnek tekintetbe; a hatóanyag tulajdonságaitól függően azonban a lágyzselatinkapszulák készítésénél bizonyos esetekben 40

külön hordozóanyag alkalmazására egyáltalán nincs szükség. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló- 45

, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat, antioxidánsokat stb., továbbá gyógyászatiig értékes további hatóanyagokat is tar- 50 talmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (T) általános képletű oxetanon-származékot vagy sóját és adott esetben egy vagy több további gyógy ászatilag értékes hatóanya- 55 got galenikus formára hozunk.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket elsősorban elhízás, hiperlipémia, éteroszklerózis és arteioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A ható- 60 anyag dózisa tág határokon belül változtatható és természetesen mindenkor az adott eset körülményeitől függően a kezelőorvos által kerül megállapításra. A napi dózis orális adagolás esetében általában kb. 0,1- 100 mg/kg testsúly. 65

Az (I’) általános képletű oxetanon-származékokat továbbá iparilag gyártott élelmiszerekhez—elsősorban zsírokhoz, olajokhoz, vajhoz, margarinhoz, csokoládéhoz és más édességekhez—is adhatjuk. Ezek az iparilag gyártott élelmiszerek általában kb. 0,1-5 súly% (I) vagy (Hl) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

A példákban megadott Rf-értékeket a Merck cég által gyártott 0,25 mm rétegvastagságú, Kieselgel 60 1*254 VRK-készlemezeken határoztuk meg.

1. példa

100 mg racém 3-hexil-4-(2-hidroxi-tridecil)-2- oxetanon-(2R,3S,4S:2S3R,4R), 74 mg trifenil-foszfin és 45 mg N-formil-D-leucin 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 44,3 ml azodikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk: la) 20 mg N-formil-D-leucin(R)-l-[[(2R,3R)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észter, [ot]20!^ +4,4* (c= 1, kloroform) és

lb) N-fornűl-D-leucin(S)-l-[[(2S 3S)-3-hexil-4- oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észter, [ex]20u» +2,2’ (c= 0,9%, metanol).

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon

2.1) rácén 3-hexil-4-(2-hidroxi-tridecil)-2-oxetanon(2R3R,4R:2S,3S,4S) N-formil-D-leucinnal való

2.1/a) N-formil-D-leucin(S)-l-[[(2R3R)-3-hexil- 4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, [ajD= +19,4’ (c= 035%, metanol) és

2.1/b) N-fornül-D-leucin(R)-l-[[(2S,3S)-3-hexil- 4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, [a]20D= +2,8* (c= 0,8%, metanol);

22) racém 3-hexil-4-(2-hidroxi-tridecil)-2-oxetanon-(2S3R.4R:2R3S,4S) N-formil-L-leucinnal való észterezésével N-formil-L-leucin(R)-1 [[(2R,3R)-3- he^il-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, [a]25!)® -22' (c= 0,9%, metanol);

23) racém 3-hexil-4-(2-hidroxi-tridecil)-2-oxetanon(2S,3S,4S:2R„3R,4R) vagy (3R,4R)-3-hexil-4- f(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon N-formil-L-leucinnal való észterezésével

2.3/a) N-formil-L-leucin(R)-l-[[(2S,3S)-3-hexil- 4-oxo-2-oxetanil] -metil] -dodecil-észtert, [cx]25!^ - 19,4* (c= 0,35%, metanol);

2.3/b) N-formü-L-leucin(S)-l-[[(2R3R)-3-hexü- 4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, [a] d= - 237* (c= 0,8%, metanol);

2.4) racém cisz-3-hexil-4-(2-hidn)xi-tridecil)-2- oxetanon (A enantiomerpár) N-formil-L-leucinnal való észterezésével

2.4/a) N-formil-L-leucin-l-[(cisz-3-hexil-4-oxo- 2-oxetanil)-metil]-dodec'í-észtert, D.C. kovassvgél, 2:1 arányú toluol/etil-acetát elegy, Rf= 035 és

2.4/b) N-formil-L-leucin-l-[(cisz-3-hexil-4-oxo-9