200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200172 B nézést 50 bar nyomáson 12 órán át végezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldatot bepároljuk. Átkristályosítás után 7 g (3S,4S,6R)-tetrahidro-3-hexil-4-hidroxi-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 108-109 •c. M/d) 13 g (3S,4S,6R)-tetrahidro-3-hexiM-hidroxi-6-undeciI-2H-pirán-2-ont 8 ml dimeúl-formamidban okiunk. Ezután 0,85 g tercier butil-dimetil-klórszilánnak 4 ml dimetU-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A ieakcióelegyet 48 órán át keverjük, 100 ml éterbe öntjük és 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szikjük és bepároljuk. Akapott anyagot kovasavgélen kromatografáljuk. 1,26 g (3S,4S,6R)-tetrahidro-3-hexil-4-[(tercier butil-dimetil-szilil)-oxi]-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, MS: 411 (M+-tercier budi). M/e) 03 g (3S,4S,6R)-tetrahidro-3-hexil-4-[(tercier butil-dimetil-szilil)-oxi]-6-undecil-2H-pirán-2- ont 12 ml dioxán és 0,64 ml 1 n vizes kálium-hidroxid-oldat elegyében oldunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 10 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldjuk. Ezután 035 ml benzil-bromidot adunk hozzá és 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk. 330 mg (2S3S,5R)-2-hexil-3-[(tercier buül-dimeül-szilil)-oxi]-5-hidroxi-hexadekánsav-ben zil-észtert kapunk. MS: 519 (M*-tercier bűül). M/0 350 mg (2S3S3R)-2-hexU-3-t(tercier butíldimetil-szilil)-oxi]-5-hidroxi-dekánsav-benzil-ész tért és 03 ml frissen desztillált 3,4-dihidro-2H-piránt 10 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot -15 'C-ra hűtjük. Egy p-toluol-szulfonsav-monohidrát kristályt adunk hozzá. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 330 mg (2S3S3R)-2-hexil-3-[(tercier butil-dimetil-szilil)-oxi]-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsav-benzil-észtert kapunk. MS: 603 (M*-tercier butil). M/g) 480 mg (2S3S3R)-2-hexil-3-[(tercier butáldimetil-szilil)-oxi]-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -hexadekánsav-benzil-észtert és 350 mg tetrabutilammónium-fluorid-trihidrátot 8 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 12 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml éterben oldjuk és vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. 240 mg (2S3S3R)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsav-benzil-észtert kapunk. MS: 463 [(M+H)+-dihidro-2H-pirán-2-ü]. M/h) 430 mg (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5- [(tetrahidro-2H-prián-2-il)-oxi]-hexadekánsav-benzil-észtert 10 ml tetrahidrofuránban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. íly módon (2S,3S,5R)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-iI>K)xi]-hexadekánsavat kapunk. 13 Előnyösek azok az (T) általános képletűoxetanonszármazékok, amelyekben R1 jelentése metil-, propil-, hexil-, decil-, hexadecil-, allil- vagy brazil- vagy — különösen előnyösen — etilcsoport; Rz jelentése metil-, undecil-, 3-butenil-, 3-undecenil-, 8,11-heptadekadienil-, fenoxi-fenü- vagy—különösen előnyösen — formilcoport; R3 jelentése acetil- vagy — különösen előnyösen—formilcsoport; R4 jelentése metilcsoport vagy—különösen előnyösen—hidrogénatom; és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, 2-butil-, benzil-, metil-tio-etil- vagy — különösen Előnyösen — izobutilc söpört, vagy R4 és R5 együtt pirrolidinilcsoportot képeznek. A fenti vegyületek előnyös képviseld az alábbi származékok: N-f<MTiűl-L-leucin-l-[(transz-3-etil-4-oxo-2-oxetanil)-metil]-dodecil-észter, N-formil-L-leucin-1 -[(transz-3-allü-4-oxo-2-oxetanil)-metil]-dodecil-észter, N-formil-<S)-leucin-(S,9Z,12Z)-l-[(2S3S)-3-etü-4-oxo-2-oxetanil]-metilj-9,12-oktadekadienil-észter; N-formil-(S)-leucin-(S^-l-[[(2S3S>3-etil-4-oxo -2-oxetanil]-metil]-9-oktadecenil-észter és N-formil-(S)-leucin-(R)-a-[[(2S3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-p-fenoxi-brazil-észter. Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az alábbi vegyidet: N-formil-(S)-leucin-(S)-l-[[(2S3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észter. Az (I’) általános képletű oxetanon-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen pankreász-lipázgátló hatásuk révén elhízás, hiperiipémia, éteroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (T) általános képletű vegyületek pankreász-lipáz-gátló hatását kísérleti úton oly módon igazoljuk, hoy titrimetriásan mérjük a triolein sertéspankreászlipázzal történő megbontásakor felszabaduló olajsav mennyiségét 1 millimól taurodezoxikolátot 9 millimól taurokolátot 0,1 millimól koleszterint 1 millimól tojáslecitint, 15 mg/ml BSA-t 2 millimól triszhidrokloridot 100 millimól nátrium-kloridot, 1 millimól kalcium-kloridot és a triolein-szubsztrátumot tartalmazó emulzióhoz etanolban és dimedl-szulfoxidban oldott (I) általános képletű vegyületet adunk (az emulzió térfogatának 10%-a) és a reakciót 100 pg (175 egység) sertéspankreász-lipáz hozzáadásával megindítjuk. A pH-t a reakció alatt nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával 8-as értéken tartjuk. Az ICso értéket a 10 perc alatt mért nátrium-hidroxid-oldat fogyásból határozzuk meg. ICso áléknek azt a koncentrációt tekintjük, amelynél a lipáz-aktivitás gátlása 50%. Az 1. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek ICso értékeit és akut toxicitását (egyszeri orális adagolás után, egéren mért toxicitás) tüntetjük fel. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
