200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200172 B 11 DiVIID általános képlett! aldehidek előállítása I/a) 9,2 g (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]tetradekánsav-tercier budi-észtert argon-atmoszférában a nedvesség kizárása mellett 115 ml toluolban oldunk és -75 ‘C-ra hűtjük. Ezután 264 ml 1,2 mólos toluolos diizobutil-ahunínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hómérséklet -70 *C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 1 órán át - 75 *C-on keverjük, majd 7,4 ml telített vizes ammónium-kloríd-oldatot és utána 15,5 ml 11 n sósavat csepegtetünk hozzá -70 *C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni A szövés fázist egy óra elteltével szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Színtelen olaj alakjában (R>3-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-tetradekanált kapunk. A fend eljárással analóg módon Vb) rácén 3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-tetradekánsav-metil-ész térből racém 3-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-tetradekanált; Ve) (1 lZ,14Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-11,14-eikozadiénsav-tercier butil-észterből (1 ÍZ, 14Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-11,14- eikozadienált, MS: 291 (M+-2-tetrahidropiranil-oxi), 290 (M+-tetrahidro-2-piranol), IR: 2729,1726,1232, 1118.1077 cm*1; I/d) (R,Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-lleikozánsav-tercier budi-észterből (R,Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ll-eikozanált, IR: 2722, 1726.1132.1118.1077 cm*1; Ve) [(S)-p-fenoxi-o-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-benzil]-ecetsav-tercier budi-észterből [(S)-p-fenoxi-a-[(tetrahidro-2H-piián-2-il)-oxi]-hidrt>fahéjal dehidetés 1/0 (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6H-tetradecénsav-etil-észterből (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6H-tetradecenált állítunk elő. •D (XV) általános képletiT észterek előállítása J/a) 664 g (R,llZ,14Z)-3-hidroxi-ll,14-eikozadiénsav-tercier-butil-észtert [amely kb. 20% (S)-izomert tartalmaz] és 32 ml frissen desztillált 3,4-dihidro-2H-piránt 650 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 3 *C-ra hűtjük. Ezután 640 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 8 ‘C-ra emelkedik. Az elegyet a reakció befejeződéséig keverjük, majd 250 ml telített vizes nátrium-klarid-oldat, 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 500 ml víz elegyével mossuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Az olajos maradékot kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk. A (UZ,14Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l 1,14-eikozadiénsav-tercier butil-észter diasztereomer-elegyét kapjuk. MS: 324 (M+-dihidropirán-izobutilén); IR: 1731,1158,1024 cm'1. A főid eljárással analóg módon J/b) (R,Z)-hidroxi-l 1-eikozénsav-tercier butilészter és dihidropirán reakciójával (RJZ)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l 1-eikozénsav-tercier budi-észtert, MS: 326 (M+-dihidropirán-izobutilén); IR: 1731,1158,1134,1118 cm*1; J/c) [(S)-p-fenoxi-a-[(tetrahidr^2P-nirárO-;i) oxil-benzil]-ecetsav-tercier budi-észtert, MS: 313 (M*-tetrahidropiranil); IR: 1730,1590,1506,1489, 1391,1367,1201,1149,1118 cm*1; J/d) racém 3-hidroxi-tetradekánsav-metil-észter és dihiropirán reakciójával racém-3-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-tetradekánsav-metil-észtert, D.C. kovasavgél, 3:1 arányú hexán-éter elegy, Rp= 0,67 és 1/e) 2-hexil-5 -hidroxi-3 -oxo-hexadekánsav-metilészter és dihidropirán reakciójával 2-hexil-3-oxo- 5[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsav-metil-észtert, op.: 37-38 *C állítunk elő. TO OHA általános képletéi észter előállítása fváltozat~) K/a) 041 g diizopropil-amin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát 3,13 ml 1,6 mólos hexános butil-lítíumoldattal elegyítjük 0 *C-on. Az elegyet -78 *C-ra hűtjük, 24 g heptíl-trifenil-foszfónium-bromidot adunk hozzá és 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 5-formil-(R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxij-pentánkarbonsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,5 g (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6Z-tetradecénkarbonsav-etil-észtert kapunk. K/b) A fenti eljárással analóg módon (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6Z-eikozénkarbonsav-etilésztert állítunk elő. L) (XEO általános Képien! aldehid előállítása 2,56 g (R)-3-(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxiQ-6- hepténsav-metil-észter 40 ml etil-acetáttal képezett oldatát -75 ’C-on ózonnal kezeljük. A reakció befejeződése után 0,1 g, szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Nyers 5-formil-(R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-pentánkarbonsav-metil-észtert kapunk. Mi (V) általános képletű savak szétválasztása srtereoizomereikre M/a) 15,4 g 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro- 2H-pitán-2-il)-oxi]-hexadekánsav diasztereomerelegyet etanolban oldunk és 800 g toluol-4-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 55- 60 *C-ra melegítjük, a reakció befejeződéséig. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 160 ml diklór-metánban oldjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott tetrahidro-3-hexil-4-hidroxi-6-(R)-undecil- 2H-pirán-2-on 95-96 *C-on olvad. M/b) 3 g tetrahidro-3-hexil-4-hidroxi-(R)-6-undecil-2H-pirán-2-on diasztereomer-elegyet 300 ml Jones-reagenst csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 *C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 óra múlva 700 ml vízbe öntjük. A kiváló laktont leszűrjük és éter/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,7 g tetrahidro-3-hexil-4-oxo-(R)-6-undecil-2H-pirán-2-ont kapunk, op.: 1123-1134 ’C. M/c) 8 g te*rahidro-3-hexil-4-oxo-(R)-6-undecil- 2H-pirán-2-on izomer-elegyet 2 liter etíl-acetátban oldunk és 3 g platina-oxidot adunk hozzá. A hidrogé-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
