200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200172 B val hidegen hidrolizáljuk (pH 6 értékig) és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 7,71 g 2-hexil-3- hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekán sav-metil-észtert kapunk. Ft revro és mo általános képlető észterek előállítása F/a) 147,6 g (1 ÍZ, 14Z)-3-hidroxi-2-[(R)-o-tolilszulfinil)-ll,14-eikozadiénsav-tercier butil-észtert 5500 ml tetrahidrofuránban oldunk és 6 óra alatt 190 g amalgámozott alumínium-fóliát adunk hozzá. Eközben a hőmérsékletet 15 *C és 20 *C között tartjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet a reakció teljesséválásáig keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és előbb 1 liter, majd 2 liter tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrőlepényt 2 liter dietiléterben felvesszük, keverjük és újra teszűrjük. A fenti műveletet egyszer megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és az olajos maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. A kapott enantiomer-elegy 80% (R,llZ,14Z)-3-hidroxi-11,14-eikozadiénsav-tercier butil-észterből áll. MS: 324 (M^-izobutilén); IR: 3452,1715,1154 cm'1, A fenti eljárással analóg módon F/b) (13Z,16Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2-[(S)-p-tolil-szulfinil]-13,16-dokozadiénsav-tercier butil-észterből (13Z,16Z>3-hidroxi- 5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadién sav-tercier butil-észtert, IR: 3481,1730,1153,1075, 1014 cm'1; F/c) (3S,5R,Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2- [(S)-p-toluol-szulfinil]-13-dokozénsavtercier butil-észtCTből (3S,5R,Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-l 3-dokozénsav-tercier butil-észtert,MS: 437 [M^-OfeQsCO]; IR: 3484,1730, 1655,1153,1075,1024 cm'1; F/d) (R,Z)-3-hidroxi-2-[(RI-p-toluol-szulfonil]- 11-eikozénsav-tercier butil-észterből (R,Z)-3-hidroxi-ll-eikozénsav-tercier butil-észtert, ÍR: 3445, 1716,1154 cm'1; F/e) (3S ,5S)-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidró-2H-pirán-2-il)-oxi]-2-[(S)-o-tolil-szulfinil]valeriánsav-tercier butil-észterből (3S,5S)-3-hidroxi- 5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]valeriánsav-tercier butil-észtert, MS: 357 (M+-tetrahidropiranil); IR: 3446, 1727, 1590, 1505, 1489, 1152,1133,1118,1074,1022 cm'1; F/f) (ßS)-ß-hidroxi-p-fenoxi-ai(R)-p-tolil-szulfinil]-hidrofahéjsav-tercier butil-észterből [(S>ahidroxi-p-fenoxi-benzil]-ecetsav-tercier butil-észtert, op.: 64-65 *C (n-hexánból), MS: 314 (M+); IR: 3440, 1713,1590,1506,1491,1158 cm1; F/g) 3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-2-[(S)-p-tolil-szulfínil]-hexadekánsav-tercier butil-észterből 3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsav-tercier butil-észtert állítunk elő. fxn és (xvn általános képletfl szulfoxidok előállítása G/a) 16,5 g [(S)-p-tolil-szulfinil]-ecetsav-tercier butil-észtert 600 ml élet és 60 ml tetrahidrofurán oldatában oldunk és az oldatot -78 *C-ra hűtjük. Ezután 43 ml tercier butil-magnézium -bromidot csepegte9 tünk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -70 *C alatt maradjon. Az elegyet-78 *C-on 1 órán át keverj ük, majd 13,4 g (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxij-tetradekanál 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át -78 *C-on keverjük, majd 2 n sósavval hidrolizáljuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó reakcióelegyet éterrel extraháljuk és az éteres fázist szárítás után bepároljuk. A maradék kovasavgélen történő kromatografálása után 14,9 g 3-hidroxi-(R)- 5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2-[(S)-p-tolil-szul fonilj-hexadekánsav-tercier butil-észtert kapunk, kitermelés: 67%, op.: 97-98 *C. A fenti eljárással analóg módon G/b) 9,12-oktadienál és (R)-p-(tolil-szulfinil)ecetsav-tercier butil-észter reakciójával (3R, 1 ÍZ, 14Z)-3-hidroxi-2-[(R)-p-(tolil-szulfinil)-11,14-eikozadiénsav-tercier butil-észtert, ÍR: 3400, 1727, 1653, 1596, 1494, 1279, 1258, 1145, 1085, 1045 cm'1; G/c) (1 ÍZ, 14Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-ll,14-eikozadienál és (S)-p-(tolil-szulfinil)ecetsav tercier butil-észter reakciójával (13Z,16Z)-3- hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2-[(S)-p(tolil-szulfinil)-13,16-dokozadienilsav-tercier butilésztert; G/d) 9-oktenál és (R)-p-(tolil-szulfinil)-ecetsavtercier butil-észter reakciójával (R,Z)-3-hidroxi-2- [(R)-p-(tolil-szulfinil)-11 -eikozénsav-tercier butilésztert, MS: 464 (M*-izobutilén); IR: 3403, 1727, 1596,1494,1145,1043 cm'1; G/e) (R,Z)-3-[(tetrahidro-2H-piián-2-il)-oxi]-l 1- eikozenál és (S)-p-(tolil-szulfinil)-ecetsav-tercier butil-észter reakciójával (3S,5R,Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-2-[(S)-p-(tolil-szulfinil)-13 -dokozénsav-tercier butil-észtert; G/f) p-fenoxi-benzaldehid és (R)-p-(toliI-szulfinil)-ecetsav-tercier butil-észter reakciójával (ßS)-ßhidroxi-p-fenoxi-a-[(R)-p-(tolil-szulfmil)-hidrofahéj sav-tercier butil-észtert, op.: 126-128 'C (n-hexánból); G/g) (ßS)-p-fenoxi-ß-[(tetrahidro-2H-piranil)oxij-hidrofahéjsav-aldehid és (S)-p-(tolil-szulfínil)ecetsav-tercier butil-észter reakciójával (3S,5S)-3- hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-2-[(S)-p-(tolil-szulfinil)-valeriánsav-tercier butil-észtert (op.: 140-145 *Q állítunk elő. H) fXim általános képletű alkoholok előállítása 5 g 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal mosunk és 600 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Ezután hűtésközben 18,9g2-acetil-oktánsav-metil-észtemek 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. Az elegyet 2 órás keverés után -10 *C- ra hűtjük, 65 ml butil-lítiummal (1,6 mólos hexános oldat) elegyítjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd -10 ‘C-on 19,7 g dodekanál és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 2 órán át keverjük. Areakcióetegyet 100 ml 2 n sósavval hidrolizáljuk és bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk és az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 38-39 *C-on olvadó 2-hexil-5-hidroxi-3-oxo-hexadekánsav-metil-észtert kapunk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
