200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200172 B lerián savat; B/g) 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -hexadekánsav-tercier butil-ész térből 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-1 -il)oxi]-hexadekánsavat és B/h) 2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-hexadekánsav-metil-ész térből 2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsa vat állítunk elő. CT> m általános képletfl savak előállítása íváltnzat) C/a) 2 ml diizoprapil-amin és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -20 *C-ra hűtjük, majd 9,68 ml butil-lítiumot (1,6 mólos, hexános) csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a hómérséklet -23 *C fölé ne emelkedjék. Az elegye! IS percen át keverjük, majd -50 *C-ra hűtjük. Ezután 0,720 ml 4-penténsav 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és további 10 percen át-S0 *C-<hi keverjük. Az elegye! egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét -50 'C-ra hűtjük. 2 g racém 3-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-tetradekand 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet előbb 30 percen át -50 *C-on, majd 72 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet2 n sósavval hidrolizáljuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel extiaháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott anyagot kovasavgétoszlopon átszűrjük. Nyers 2-allil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]hexadekánsavat kapunk. A fenti eljárással analóg módon C/b) racém 3-[(tetrahidro-2H-piián-2-il)-oxi]-tetradekanál és butánsav reakciójával 2-etil-3-hidroxi- 5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsavat; C/c) (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-tetradekanál és propionsav reakciójával 2-metil-3-hidroxi-(R>5-[(tetrahkIro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekán savat; C/d) (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]butanál és oktánsav reakciójával 2-hexil-3-hidraxi(R)-5- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexánsavat; C/e) 3-[(tetrahiro-2H-pirán-2-il)-oxi]-butanál és oktadekánsav reakciójával 2-hexadecil-3-hidroxi-5- Dtetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -hexánsavat; C/0 (R)-3-[(tetrahidn»-2H-piián-2-il)-oxi]-6-heptenál és oktánsav reakciójával 2-hexil-3-hidroxi-(R)- 5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-8-nonénsavat; C/h) (R)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6-tetradecenál és oktánsav reakciójával 2-hexil-3-hidroxi(R>5-[(tetrahidro-2H-pirűn-2-il)-oxi]-8-pentadecén savat és Cfi) 3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-6-heptenál és oktánsav reakciójával 2-hexil-3-hidroxi-5[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-8-nonénsavat állítunk dó. Dl fVn általános képiéül észtetek előáll&ása D/a) 3,1 ml diizopropil-amint argon-atmoszférában -S *C-ra hűtünk és 14 ml kb. 1,6 mólos n-hexános n-butil-11 ti um-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután lOpercig keverjük,utárm-50‘C-ra hűtjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítják és 5,08 g (13Z,16Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16Hlokoza diénsav-tercier butil-észter diasztereomer-elegy 5 ml 7 tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérséklet-20 ‘C-ra emelkedik. Ezután 0 *C- ra hagyjuk felmelegedni és 10 percen át keverjük. Az elegyhez 2,1 ml 1-bróm-hexán 2,5 ml hexametilfoszforsav-triamiddal képezett oldatát adjuk, miközben a hőmérséklet 9 *C-ra emelkedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2,5 órán át keverjük. Az oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük és nátrium-kloriddal telítjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk. A (13Z,16Z)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16 -dokozadiénsav-tercier butil-ész tér diasztereomerelegyét kapjuk. MS: 519 [M*(CHa/3CO]; IR: 3503,1728,1709, 1153 cm*1. A fenti eljárással analóg módon D/b) (13Z,16Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadiénsav-tercier butil-észter és etil-jodid reakciójával (13Z,16Z)-2-etil-3-hidroxi-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadi énsav-tercier butil-észtert, MS: 396 (M+-dihidro-pirán-izobutilén); IR: 3510,1728,1153,1137 cm*1; D/c) (13Z,16Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16-dokozadiénsav-tercier butil-észter és benzil-bromid reakciójával (132U6Z)-2-benzil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-13,16 -dokozadiénsav-tercier butil-észtert, MS: 525 [M^OfeCACO]; IR: 3498,1725,1604,1585,1496, 1150 cm*1; D/d) (3S,5R,Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]- 13-dokozénsav-tercier butil-észter és etil-jodid reakciójával (2S,3S,5R,Z)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]- 13-dokozénsavterícer butil-észtert, MS: 465 [^-(HsQaCO]; IR: 3499,1729,1155,1137,1116 cm*1; D/e) (3S,5R)-3-hidroxi-5-(p-fenil-fenoxi-fenil)- 5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-tercier butil-észter és etil-jodid reakciójával (2S,3S,5R)-2- etil-3-hidroxi-5-(p-fenil-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro- 2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-tercier butil-észtert; D/f) (3S,5R)-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-tercier butilészter és 1 bróm-hexán reakciójával (2S,3S,5R)-2- hexil-3-hidroxi-5-(p-fenoxi-fenil)-5-[(tetrahidro-2H- pirán-2-il)-oxi]-valeriánsav-tercier butil-észtert és D/g) 3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il> oxi]-hexadekánsav-tercier butil-észter és 1-bróm-hexán reakciójával 2-hexil-3-hidroxi-(R)-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-hexadekánsav-tercier butilésztert, D.C. kovasavgél, 1:1 arányú hexán/dietil-éter elegy ben Rp= 0,65 állítunk elő. El (VT) általános képletű észterek előállítása fváltozat! 7,76 g 2-hexil-3-oxo-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2- il)-oxi]-hexadekánsav-metil-észtert (0,017 mól) argon-atmoszférában 500 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 20 ml metanollal elegyítjük és -5 *C-ra hűtjük. Keverés közben 53 g (0,14 mól) nátrium-bórhidridet adunk részletekben hozzá olyan ütemből, hogy a hőmérséklet 0 *C fölé ne emelkedjék A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a fölös mennyiségű nátrium-bór-hidrídet szűrjük, a reakcióelegyet 2 n sósav8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
