200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200172 B 9P) 3-hexil-4-[(R)-2-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-hexeniI]-2-oxetanonból (S)-3-hexil-{S)-4-[(R)- 2-hidroxi-5-hexeniI] -2-oxetanont; NMR (CDCb): 5,82 (m, 1H), 5,05 (m, 2H),4,50 (m, 1H); és 9. Q) 3-hexil-4-[2*«tctrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]-tridecil]-2-oxetanonból transz-3-hexil-4-{2-hidroxi-trideciI)-2-oxetanont (diasztcreomer elegy), op.: 44-45’C állítunk elő. 10. példa 10 A) A tennék előállítása 565 mg N-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin-{S)-1- [[(2S3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecilésztert 12 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kündulási anyagot 40 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 9 ml tetrahidrofuránban felvesszük és 71 pl hangyasav-ecetsav-anhidridet csqregtetünkhazzá. Az elegyet 5 ml dietil-éterrel hígítjuk és előbb 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel kétszer-kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és n-pentánból átkristályosítjuk. A kapott N-formil-(S)-leucin-(S)-1 - [[(2S3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetarul]-metil]-oktadecilészter 60-61 *C-on olvad. Kitermelés: 225 mg. IQ JB) A tündaMsi anyag előállítása 10B/a) A 10.B/e) példában leírt módon oleilaldehidből és (R)-a-(hidroxi-difenil-metiI>beiizil-acetátból 85-90%-ban (S,Z)-3-hidroxi-l 1-eikozénsav(R)-2-hidroxi-1 ,23-trifenil-etil-észterből álló diasztereomer-elegyet állítunk elő. Op.: 112-114 ‘C. lOB/b) A10B/Í) példában leírt módon (S,Z)-3-hidroxi-11 -eikozénsav-(R)-2-hidroxi-1 ,23-triíenil-etilészterből (S,Z)-3-hidroxi-11-eikozénsav-metil-észtert (színtelen olaj) állítunk elő. 10J3/c) A J/a) bekezdésben, a (XV) általános képletű észter készítésére leirt módon (S,Z)-3-hidroxi- 11 -eikozénsav-medl-észterből 10-15% (R)-izomert tartalmazó (S,Z)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-iI)-oxi]- 11 -eikozénsav-metil-észtert állítunk elő. 10-BA1) Az 1/a) bekezdésben a (VIII) általános képletű aldehid készítésére leüt módon (S,Z)-3-[(íetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-11 -eikozénsav-metil-ész térből 10-15% megfeleld (R>izomert tartalmazó (S,Z)-3-[(tetraMdio-2H-pirán-2-il)-oxi]-ll-eikozenál t állítunk elő. 10JB/e) 7,7 g (R)-a-(hidn>xi-difenil-metil)-benzilacetátot argon-atmoszférában 75 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és kb. 75 *C-ra hűtjük. A szuszpenziót kétszeres mennyiségű lítium-diizopropilamid-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 0 ‘C-ra hagyjuk felmelegedni és lOpercen át ezena hőmérsékleten keverjük. Az oldatot-113 *C és -117 *C közötti hőmérsékletre hűtjük és lehűlés közben 230 ml dietil-étenel elegyítjük. Az oldathoz (S JZ)-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-11 -eikozenál 20 ml dietil-éterrel képezett oldatát csepegtetjük és 30 percen át keverjük. Ezután 20 ml telített ammónium-klaridoldattal cseppenkéntelegyítjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget 80 ml vízzel háromszor és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Ezután két23 szer 100 ml telített ammőnium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Többszöri metanoios átkristályosítás után főként (3S3S.13Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán- 2-il)-oxi]-13-dolrózénsav-(R)-2-hidroxi-l,2,2-trifenil -etil-észtert kapunk. Op.: 91-93 *C. 10B/0 12,75 g (2S,5S,13Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]- 13-dokozénsav-(R)-2-hidroxi-1 ,2,2-trifenil-etil-észtert 130 ml metanolban szuszpendálunk és 17,5 ml 1 n metánok» náiriummetüát-oldaltal elegyítünk. A reakció befejeződése után 650 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és dietil-éterrel többször extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepótoljuk. A maradékot 70 ml n-hexánban felvesszük és egy órán át jeges fürdőn keverjük. A fehér kristályokat szűrjük és n-hexánnal mossuk. A szűrletet kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott diasztereomer-elegy főként (3S^S,13Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-píán-2-U> oxi]-13 -dokozénsav-metil-észterből álL IR: 3473, 1739,. 1076,1024 cm’1. 10JB/g) A D/a) bekezdésben a (VI) általános képletű észter készítésére leírt módon színtelen olaj alakjában főként (2S 3S.5S ,13Z)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tqtrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]- 13-dokozénsav-metil-ész térből álló diasztereomer-elegyet állítunk elő, (3S^S,13Z)-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)oxi]- 13-doló)zénsav-metil-észter és etil-jódid reakciójával. 10.B.h) A3, példában ismertetett eljárással analóg módon túlnyomórészt (2S3S,5S,13Z)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetráhidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -13-dokozénsav-metil-észterből álló diasztereomer-elegyből túlnyomórészt (2S3S,5S)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-U)-oxi]-dokozánsav-metil-észterből álló diasztereomer-elegyet állítunk elő. IR: 1738, 1199,1167,1132,1115,1176,1023 cm1. 103/i) 0,12 g, főként (2S3S3S)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán-2-iI)K>xi]-dokozánsav-tnetilészterből álló diasztereomer-elegyet, 23 ml 2 n metanoios kálium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten a reakció teljessé válásáig keverünk. A zavaros oldatot 10 ml vízbe öntjük és a pH-t 2 n sósavval 2-re állítjuk be. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Főként (2S,3S3S)-2-etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidro-2H-pirán- 2-il)-oxi]-dokozánsavat tartalmazó diasztereomerelegyet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 1709 cm' 10.B/j) Az Ají) bekezdésben a (TV) általános képletű éter készítésére leüt módon főként (2S3S,5S)-2- etil-3-hidroxi-5-[(tetrahidjro-2H-pirán-2-il)-oxi]-dokozánsavból álló diasztereomer-elegyből színtelen olaj alakjában diasztereomer-elegyet kapunk, amely fő komponensként (3S,4S)-3-etU-4-[(S>-2-[(tetndndro-2H-pirán-2-il)-oxi]-nonadecil] -2-oxetanont tartalmaz. IR: 1826 cm'1. 10JMO A8. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-etiM-[(S)-2-[(tetíahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-nonadecil]-2-oxetanonból (3S,4S)-3- etil-4-[(S)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanont állítunk elő. Op: 82-84 *C (metanolból). 103/1) 796 mg N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leudnt 10 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 2-3 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
