200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

25

26

'C-ra hűtjük és 309 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A kiváló fehér kristályokat 15 perc elteltével leszívatjuk és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a maradékot 7 ml N,N-dimetil-íormamidban old- 5

juk. Az oldatot 574 mg (3S,4S>3-etil-4-[(S)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanon és 22 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 6 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. Areakcióelegyet 30 percen át keverjük.

Az oldatot 100 ml jeges vízbe öntjük és háromszor 20 10

ml dietü-étenel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Fehér, 44-47 *C-on olvadó fehér kristályok alakjában N-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-leucin-(S)-l- 15

[[(2S3S)-3-etU-4-oxo-2-oxetanil]-metU]-oktadecilésztert kapunk.

lLpflda

Alábbi összetételű lágyzselatinkapszulákat készí- 20 tünk:

Komponens Mennyiség, kapszula (I’) általános képletű oxetanon-származék 50 mg NeobeeM-5 450 pl 25

A hatóanyag Neobee M-5-tel képezett oldatát megfelelő nagyságú lágyzselatinkapszulákba töltjük.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (T) általános képletű 4-(2-hidroxi-etil)- 2-oxetanon-származékok előállítására, (mely keletben

Q jelentése hidrogénatom vagy valamely (Q’) ál-2-4 szénatomos alkenil- vagy benzilcsoport,

R2 jelentése 1-17 szénatomos alkil-, 2-17 szénatomos alkenil- vagy 5-17 szénatomos aíkadienilcsoport vagy fenoxi-fenil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos

vagy 1-3 szénatomos

a vagy benzilcsopoit vagy adott esetben -S- atommal megszakított 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 a nitrogénatom- és szénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak 4-6-tagú telített gyűrűt képeznek;

n értéke 1 vagy 0, azztd a feltétellel, hogy amennyiben n értéke 1, úgy R5 hidrogénatomot képvisel;

R jelentése hidrogénatom ldlcsoport,és

R3 jelentése hidrogénatoi

talánps képletű csoport, R1 jelentése 1-17 szé

17 szénatomos alkilazzal a feltétellel, hogy amennyiben Q jelentése hidrogénatom, R1 jelentése n-hexil-csoport és R2 jelentése undecil- vagy 2Z,5Z-undekadienil-csoport, úgy az oxetanon-gyűrűben és az ahhoz viszonyított ß-helyzetben levő aszimmetriás szénatomok közül

legalább az egyik R-konfjgurációjú és amennyiben Q

jelentése (Q’> csoport, Rrjelentése formilcsónoit és r>5 Ac d*

cil- vagy 2,5-undeka-dienil-csoportot és R n-hexilcsoportot képvisel, úgy R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű), azzal jellemezve, hogy

a) Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I’) általános képletű alkoholok előállítása esetén, valamely

30

35

40

45

50

55

60

65

(IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 és R^jelentése a fent megadott és L valamely étervédőcsoportot képvisel) az éter-védőcsoportot lehasítjuk;

maid kívánt esetben egy, az a) eljárással előállított (I*) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) Q helyén valamely (Q’) csoportot tartalmazó (I* általános képletű észterek előállítása esetén, valamely (in áltatónos képletű vegyületet (mely képletben n, R*és R5 jelentése a fent megadott és W’ jelentése W amino-védőcsopcrt és R*a fenti jelentésű) vagy funkcionális származékát valamely (I-B) álta-R és R a fenti jelentésű) és kívánt esetben egy kapott (XX) általános képletű oxetanonból (mely képletben R , Rz, R4, R5 és n jelentése a fent megadott és W jelentése valamely amino-védőcsoport) az amino-védőcsoporlot lehasítjuk;

(ii) Q helyén (Q’) általános képletű észtercsoportot és Rr és R2 helyén telített csoportot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R2 helyén levő telítetlen csoportot katalitikusán hidrogénezünk, és/vagy

(iii) Q helyén (Q’) általános képletű csoportot és R3 helyén 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületek előállítása esetén, vagy Q helyén (Q’) általános képletű csoportot ésR3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületbe 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot viszünk be.

(Elsőbbsége: 1985.09.12.)

2. Az 1. igénypont szerinti a), i) vagy ii) eljárás azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és az í) eljárásnál kiindulási anyagként (II’) általános képletű szabad savat alkalmazunk.

(Elsőbbség: 1984.12.21.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése metil-, propil-, hexil-, decil-, hexadecil-, allil-, benzil- vagy—különösen előnyösen — etilcsoport; R2 jelentése metil-, undecil-, 3-buteni-, 3-undecil-, 8,11 -heptadeka-dienil-, fenoxi-fenilvagy—különösen előnyösen — heptadecil-csoport; Rrjelentése acetil- vagy—különösen előnyösen— hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, 2-butU-, benzil-, metil-tio-etil- vagy—különösen előnyösen — tercier butilcsoport vagy R4 és R5 együtt pirrolidino-gyűrűt képeznek azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.12.21.)

4. Az 1. igénypont szerinti a), i) vagy ii) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás N-formil-(S)-leucin-(S)-[[(2S3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metü]-ok tadecil-észter előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.12.21.)

5. Az 1. igénypont szerinti a), i) vagy ii) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás

N-fonnil-L-leucin-l-[(transz-3-etil-4-oxo-2-oxetanil)-metil]-dodecil-észter,

N-formil-L-leucin- l-[(transz-3-allil-4-oxo-2-oxetanil)-metil]-dodecil-észter,

N-formil-(S)-leucin-(S,9Z,12Z)-l-[((2S3S)-3-etü

14