200172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/2-hidroxi-etil/-2-oxetanon-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200172 B

3325,1825,1740,1685,1190,1121 cm1;

2.24) (3S,4S)-3-etil-4-[(S)-ß-Mdro»-p-feroxi-fenetil]-2-oxetanon N-formil-(S)-leucinnal való észterezésével N-formil-(S)-leucin-ot-[[(S)-3-hexil-4- oxo-2-oxetanil]-metil]-p-fenoxi-benzil-észtert (diasztereomer-elegy), MS: 509 (M4); IR: 1821, 1742, 1686 cm'1;

2.25) (3S,4S)-3-etil-4-[(S)-ß-hidroxi-p-fenoxi-fenetil]-2-oxetanon N-formil-(S)-leucinnal való észterez ésével

2.25/a) N-fonnil-(S)-leucin-(R)-a-[[(2S3S)-3- etü-4-oxo-2-oxetanil]-metü]-p-fenoxi-benzil-észtert, MS: 453 (M4); IR: 1824,1742,1686 cm'1 és

2.25/b) N-formil-(S)-leucin-(S)-a-[[(2S3S>3- etil-4-oxo-2-oxetanil]-metü] -p-fenoxi-benzil-észtert, MS: 453 (M4); IR: 1823,1743,1686 cm'1;

2.26) rácán transz-3-hexil-4-(2-hidroxi-5-hexenil>2-oxetanon N-formil-L-leucinnal való észterezésévcl N-fonnil-L-leucin-1 - [(transz-3-hexil-4-oxo-2- oxetanil)-metil]-4-pentenil-észtert (két dlasztereomer elegye);

237) (S>3-hexü-(S)-4-[(R)-2-hidroxi-5-hexenil]- 2-oxetanon N-formil-L-leucinnal való észterezésével N-formü-L-leucin(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexü-4-oxo-2- oxetanil]-metil]-4-pentenil-észtert, IR: 1825, 1740, 1690 cm'1; MS: 396 (M+H)4;

238) (S)-3-hexü-<S)-4-[(R)-2-hidroxi-5-hexenil]- 2-oxetanon N-formil-(S)-valinnal való észterezésével N-fonnil-(S)-valin-1 -[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2- oxetanil]-metil]-4-pentenil-észtert, MS: 382 (M+H)4,395 (M),

239) (S>3-hexil-(S)-4-[(R)-2-hidroxi-5-hexenil]- 2-oxetanon N-formil-L-izoleucinnal való észterezésével N-farmil-L-izoleucin(S)-1 -[(2S3S)-3-hexil-4- oxo-2-oxetanil]-metil]-4-pentenil-észtert, MS: 396 (M+H)4,395 (M);

230) (S)-3-he^l-(S)-4-[(R>2-hidroxi-5-hexenil]- 2-oxetanon N-formil-L^fenil-alaninnal való észterezésével N-formil-L-fenil-alanin-(S)-l'[(2S3S)-3- hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-4-pentenil-észtert, MS: 430 (M+H)4,429 (M);

2.31)(S)-3-hexü-(S)-4-t(R)-2-hidtoxi-5-bexeml]- 2-oxetanon N-formil-L-alaninnal való észterezésével N-formil-L-alanin-(S)-l-[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2- oxetanil]-4-pentenil-észtert, MS: 354 (M+H)4;

232) (S)-3-hexü-(S)-4-[(R)-2-hidroxi-5*hexenil]- 2-oxetanon N-formil-L-prolinnal való észterezésével N-formil-L-prolin(S)-l-[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxe tanil]-metil]-4-pentenil-észtert, MS: 379 (M);

2.33) (S)-3-hexü-(S)-4-[(RZ)-2-hidroxi-5-tridecenil]-2-oxetanon N-formil-L-leucinnal való észterezésével N-formü-L-leucin-(S3)-l-ít(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-4-dodecenü-észtert, MS: 494 (M+H);

2.34) (S)-3-decü-(S>4-[(R)-2-hidroxi-5-hexeml]- 2-oxetanon N-formil-L-leucinnal való észterezésével N-fomil-L-leucin(S)-l-[[(2S3S)-3-decil-4-oxo-2- oxetanfll-metüH-pentenü-észtert, MS: 451 (M);

2.35) (S)-3-hexil-(S)-4-[(R)-2-hidroxi-5-hexenil]- 2-oxetanon N-formü-L-metioninnal való észterezésével N-formil-L-metionin(S)-1 -[[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-4-pentenil-észtert, MS: 413(M)és

236) 3-eül-4-((10Z,13Z)-2-hidroxi-10,13-nondekadienil]-2-oxetanon N-formil-N-metil-l-leucinnal

19

való észterezésével N-formil-N-metil-L-leucin(9Z, 12Z)-1 -[(3-etil-4-oxo-2-oxetanil)-mctil]-9,12 -oktadienil-észtert, MS: 533 (M+H), 316 (8), 174 (50), 128 (100) állítunk elő.

3. példa

27 mg N-formil-(S)-leucin-(S,9Z,12Z)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-oktadienil-észtert 1 ml tetrahidrofuránban 4,4 mg 10%os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten a hidrogénfejlődés abbamaradásáig hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

A maradékot vákuumban szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 22,8 mg N-formil-(S)-leucin-(S)-l[[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecilésztert kapunk, op.: 64-65 *C.

4. példa

A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon

4.1) N-formü-(S>leucin-<S^=,12Z)-l-[[(2S3S>

3- etü-4-oxo-2-oxetanü]-metil]-9,12-oktadekadienilészterből N-formil-(SHeucin-(S>l-[[(2S,3S)-3-etil-4- oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észtert (fehér kristályok, op.: 48-53 *Q és

43) N-formil-L-leucin-l-[(transz-3-allil-4-oxo-3- oxetanil)-metil]-dodecil-észterből N-formil-L-leucin-l-[(transz-3-propil-4-oxo-2-oxetaniI)-metil]-do decil-észtert, MS: 397 (M+(CHa)2CH2) állítunk elő.

5. példa

10 mg N-formil-L-leucin-l-[(transz-3-hexil-4- oxo-2-oxetanil)-metil] -4pentil-észtert 03 ml tetrahidrofuránban 23 mg 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8:2 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Amorf N-formil-L-leucin-1 -[(transz-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil)-metil] -pen til-észtert kapunk (két diasztereomcr elegye alakjában). VRK kovasavgél, toluol/etil-acetát 8:2 arányú elegye; Rf= 0,15.

6. példa

Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon

6.1) N-formil-L-alanin-(S)-l-[[(2S3S)-3-hexil-4- oxo-2-oxewtanil]-metil]-4-pentenil-ész térből N-formil-L-alanin-(S)- l-[[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-pentU-észtert, VRK kovasavgél, 1:1 arányú éter-hexán elegyben Rf= 0,06;

63) N-fonml-L-feml-alaniiKS)-l-[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetaniI)-metil]-4-pentenil-észterből N- formil-L-fenil-alanin-(S)-l-[(2S3S)-3-hexil-4-oxo-2- oxetanil)-metil]-pentil-észtert, MS: 386 (M); és

63) N-formil-L-leucin-(S)-l-[[(2S3S)-3-decil-4- oxo-2-oxetanil]-metil]-4-pentenil-észterből N-formil-L-leucin-(S)-l-[[(2S3S)-3-decil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-pentű-észtert MS: 397 (M) állítunk elő.

7. példa

67 mg N-(benzil-oxikarboml)-leucin-l-[(transz-3- hexil-4-oxo-2-oxetanil)-metil] -dodecil-észtert 15 ml tetrahidrofuránban 10%-os palládium-szén katali20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11