200167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazol-származékok előállítására
HU 200167 B 1 2 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű szubsztituált tenzimidazol-származékok előállítására. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 5(6)szubsztituált benzimidazol-2-karbamát származékók 5 anthelmintikus hatásuk következtében a gyógyászatban alkalmazhatók. Az általános képletekben a jelen szabadalmi leírásban a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő: 10 A jelentése S, SO vagy S02-csoport, Rr jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, vagy fenil-csoport, n jelentése 1,2 vagy 3. 15 Az 5(6)-szubsztituens helyzetének jelölésére rövidítésként 5-szubsztituenst írunk — amivel azonban nem kívánjuk rögzíteni a helyet A termékek leírását és szintézisüket ismertetik például az alábbi szabadalmi leírások: 1.123.317., 20 1.464.326., 1.455.728. sz. nagy-britanniai, 2.438.120. sz. NSZK-beli, illetve 817.364. sz. belga, továbbá 3.738.993. sz. és 4.076.827. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások és a 169.272. sz. magyar szabadalmi leírás. 25 A (TV) általános képletű 5(6)-alkil-szulfenil-származékok előállítására fentieken túlmenően ismeretesek a 182.763. és 182.782. sz. magyar szabadalmi leírások. A fenti vegyületek előállítását célzó eljárásokban 30 közös az, hogy a szulfinil-csoportot minden esetben az alkalmas szulfenilből nyerik különböző oxidáló szerekkel (pl hidrogén-peroxid, perecetsav, m-klórperbenzoesav) történő oxidáció révén: a különbség csupán annyi, hogy a már kész alkilszulfenil-benzi- 35 midazolt, vagy az ennek előállítására alkalmas 1J2-N- szubszütuált alkil-szulfenil-benzolt oxidálják-e. A fentebb említett szabadalmak szerint például az 5-alkil-szulfenil-csoport kialakítása lényegében 3 módon történhet: 40 1) Az 1,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolt, vagy 5-halogén-benzimidazd-2-karbamátot alkálimerkaptiddal, vagy nátrium-hidrogén-szulfiddal és ezt követően alkil- vagy aril-halogeniddel reagáltatják. 45 2) Az - l,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolból vagy 5(6)-halogén-benzimidazol-2-karbamátból alkáli-rodaniddal nyert tiocián savrészből nátriumszulfoxidos redukcióval az 5-merkapto-származékot állítják elő, amelyből alkil- vagy aril-halogeniddel 50 kapják a tioétert (182.763. sz. szabadalmi leírás). 3) Az 1,2-N-szubsztituált benzolt vagy benzimidazol-2-karbamátot az 5(6)-helyen szulfoklórozzák, a kapott szulfokloridot merkaptánná, illetve diszulfiddá redukálják majd ezekből alkil- vagy aril-haloge- 55 tűddel állítják elő a tioétert (182.782. lsz. magyar szabadalmi leírás). Az említett reakcióutak közös jellemzője, hogy több lépcsőben építik fel a molekulát, az egyes lépések hozama sokszor alatta marad a gazdaságos meg- 60 valósítás kívánalmainak és a mellékreakciók tág lehetőségei miatt nem szolgáltatnak egységes terméket Az (V) általános képletű sztálinii- és szulfonilszármazékok előállítására ismert eljárás például az 5- alkilszulfenil származék oxidációja (169.272. sz. ma- 65 gyár szabadalmi leírás). A célvegyületek előállításának új fejezetét nyitotta meg az az alapgondolat hogy kiindulási anyagként 2-karbometoxi-amino-benzimidazolt alkalmaztak, amely ismert fungicid hatóanyag és így a növényvédoszer-ipar igényeinek ellátására kereskedelmi forgalomban is kapható. Ebből a kiindulási anyagból a fenti eljárások szerint a 182.794., 182.763., illetve 187.782. sz. magyar szabadalmi leírások példáiban előállított propil-szulfenil-származékot a 169.272. sz. szabadalmi leírás példáiban említett módszerrel oxidálva például a szulfmil-származékot kb. 51-61 %-os, illetve kb. 26-42%-os kitermeléssel kaphatnánk meg (a publikált hozamokkal számolva). A megfelelő szulfonil-származék oxidációs előállítására számszerű adat nem becsülhető, mert a 169.272. sz. leírás nem közöl kitermelést A találmányunk tárgyát képező eljárással a kénatom redukcióját és alkilezését egy lépésben, egy reagenssel végezzük el. Eljárásunk egyaránt alkalmazható az R-szulfenil, az R-szulíinil és az R-szulfonil csoporttal szubsztituált származékcár előállítására. Az, hogy a kívánt származékcár közül melyik termék keletkezik, a reakció körülményeitől függ, amelyek meghatározása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű szulfenil-, szulíinil-, vagy szulfonil-csopcrttal szubsztituált benzimidazol származékok előállítására oly módon, hogy (II) általános képletű szulfokloridot szerves oldószer és iners gáz jelenlétében 20-100 *C- on reagáltatunk (ül) általános képletű alumínium-alkillel, mimellett a) (TV) általános képletű benzimidazol-szulfenilszármazékok előállítására a szulfoklorid:alumíniumalkil mólarány l:3-3,5; b) (V) általános képletű benzimidazol-szulfinilszármazékok előállítására a reagensek mólaránya 1:2; c) (VI) általános képletű benzimidazol-szulfonilszármazékok előállítására a reagensek mólaránya 1:1. Eljárásunk a) változata szerint az (I) általános képletű vegyületek alesetét képező (IV) általános képletű 5-R-szulfenil-származékok előállítására a (II) általános képletű szulfokloridot előnyösen 0,5-3 órán át reagáltatjuk alumínium-alkillel. A c) eljárásváltozat szerint a (VI) általános képletű szulfonil-származékok előállítására előnyösen 2- 2,5 bar nyomáson reagáltatjuk a szulfokloridot az alumínium-alkillel. Ehhez a reakcióhoz a (ül) általános képletű alumínium-alkilek közül előnyösen az RiUCh általános képletű reagenseket alkalmazzuk. Oldószerként előnyösen használhatunk diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot, hexánt, jégecetet és/vagy könnyű benzin-frakciókat. A kiindulási anyagul szolgáló vegyületek ismertek. A (II) általános képletű vegyületek például vállalatunk 182.782. lsz. szabadalmi leírása szerint állíthatók elő. A különböző alumínium-alkilok nagyipari termékek, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók. A találmányunk szerinti eljárást a példákban ismertetjük részletesebben anélkül, hogy az oltalmi kört e példákra korlátoznánk. 2
