200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 8 HU 200163B IV. Táblázat Hatóanyag, dózis (mmól/kg per os) Előkezelés időtartama óra A maximális aggregáció százalékos csökkenése (átlag ± szórás) i D<.ciuireii Az aggregáció sebességének százalékos csökkenése (átlag ± szórás) MG—28,362 1,8 1 —66,6 ±18,6 —62,8 ±18,4 1,8 4 —77,0 ±12,8 —71,9 ±13,7 pantetin, 1,8 1 —65,7 ±14,4 —67,0 ±13,6 1,8 4 —15,2 ±3,2 NS —24,7 ±12,INS nikotinil-alkohol, 7,2 1 —28,6 ±15,0 NS —24,3±10,6NS 7,2 4 —8,8±3,0NS —12,8±5,6NS NS- A kontrollcsoporthoz képest nem szignifikáns. Minden egyes kísérletet három kezelt állat és három, kontrollként használt állat vérével végezzük el. Minden egyes vizsgálatban öt kísérletet végeztünk. Az MG—28,362 jelzésű vegyület és az 1. példában leírt módon előállított (MG—28,356 jelzésű) vegyület nagy dózisainak beadása után sem észlelünk bőrpirosodást, holott ez a kellemetlen mellékhatás a nikotinsav és a nikotinil-alkohol már alacsony dózisaitól is bekövetkezik. Ezt a tulajdonságot G. G. Andersson és munkatársai [Acta Pharmacol. Toxicol., 1L 1 (1977)] módszerével vizsgáljuk. A nikotinil-alkohol 30,5 mikromól/kg dózisa már észlelhető bőrpirosodást okoz, és az állatok fülén a bőr hőmérséklete hirtelen +6,5 *C-kal megemelkedik. Ez a hatás körülbelül 40 perc alatt múlik el. Másrészt, az MG—28,362 jelzésű vegyület 60,9 mikromól/kg és 121,8 mikromól/kg dózisai, tehát a nikotinÜ-alkohol dózisánál 8—16-szor nagyobb dózisok nem okoznak bőrpirosodást, és nem változtatják meg az állatok fülén a bőr hőmérsékletét. Az Irwin módszerével végzett magatartási vizsgálatók azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek 1000—2000 mg/kg orális dózisban nem változtatják meg szignifikáns mértékben az állattűt viselkedését. A találmány szerinti vegyületek továbbá igen kis akut toxicitást mutatnak, mindkét nembeli CrtCD—1(1CR)BR törzsbeli egereknek orálisan és intraperitoneálisan (a hasüregbe) 1000—2000— 4000 mg/kg dózisokat beadva e vegyületek nem okoznak elhullást, sem toxikus tüneteket. így az LD5o-értékek nagyobbak, mint 4000 mg/kg. Valamennyi fenti kísérletet úgy végezzük, hogy a találmány szerinti vegyületeket L-(+)-borkősav segítségével oldjuk fel. A dózisokat a bázisokra számítjuk. . A találmány szerinti vegyületeket embereknek a szokásos, önmagában ismert gyógyászati készítmények formájában adhatjuk be, mégpedig dózisegység-formákban, például az orális (szájon át való) adagolásra szánt kapszulák, tabletták, porok és oldatok formájában, vagy pedig a parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható oldatok formájában, a készítmények előállításá hoz a szokásos töltőanyagokat, oldószereket, hígítószereket, konzerválószereket és más, hasonlókat használhatunk. Az egyszeri dózisok 0,05 g és 2,0 g között, a napi dózisok pedig 0,1 g és 10,0 g között lehetnek. E számadatok a szabad bázisokra vonatkoznak, még akkor is, ha az adott készítmény savaddíciós sókat tartalmaz. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — — az 1. és 3. példákkal szemléltetjük. 1-példa 10 g (0,07292 mól) 3-piridin-ecetsav 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 9,63 g (0,02736 mól) pantetint és 0,850 g (0,00695 mól) 4-dimetil-amino-piridint. Utána a szuszpenziót —5 ®C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 14,68 g (0,07118 mól) diciklohexü-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 21 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletet 5%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután a szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 16,5 g súlyú maradékot egy 660 g Merck-féle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70— 230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva habos, enyhén nedvszívó, szilárd anyag formájában 10 g (hozam: 55,9%) (V) képletű vegyületet kapunk. E termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) szerint és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. [ar5D- + 43,9* (c- 1, metanol). Analízis a C5o50H62NsOi2S2 képlet alapján: számított: C: 58,23, H: 6,06, N: 10,87, S: 6.22%, talált: C: 58,07, H: 6.09, N: 10,70. S: 6,14%. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
