200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200163B 10 ‘H-NMR spektrum (90 MHz, 0X33, TMS, ppm): CH3(0 + CH3(J) (i 2H): 0,90 (s) és 0,97 (s) (4H): 2,36 (t) (4H): 2,74 (t) (8H): 3,45 (m) (8H): 3,60 (s) és 3,74 (s) (4H): 3,8 (d) és 4,01 (d) Jgem- 12Hz (2H): 4,84 (s) 8H): 7,3 (m) (4H): 7,64 (m) (8H): 8,5 (m). ,C-NMR-spektrum (300 MHZ, CDCb, ppm): Négyféle karbonilszén-jel (c, f, 1, s) (az értékek összhangban vannak az amidok és észterek kémiai eltolódás-értékeivel): 172,09, 170,32, 169,73, 167,71. CH2(d) CH2(a) CH2(b) + CH2(e) CH2(m) + CH2(t) CH2-0(k) CH—0(g) NH+H (x,qX H(p.w) H fyr.v.y) Négyféle szén-jel a piridin nitrogénatomjához képest a-helyzetben (o, r, v, y): 150,50 (d); 150,40 (d); 148.65(d); 148,51 (d). Kétféle szén-jel a piridin nitrogénatomjához képest gamma-helyzetben (p, w) 137,13 (d); 137,02 (d). Kétféle kvaterner szén-jel a piridingyűrűben (n, u):l 29,87 (s); 129,46 (s). Kétféle szén-jel a piridin nitrogénatomjához képest ß-helyzetben (q, x): CH-O (g) 77,63 (d); CH2- 0<k) 69,88 (t). Hatféle metilénjel (a, b, d, e, m, t): 38,60; 38,39,; 38,16; 38,05; 35,67; 35,03. Kvaterner szén-jel (h) 37,49 (s); CH3 (i, j) 21,37, 20,81. A jelek multiplicitását lecsatolásos módszerrel határoztuk meg. 2. példa 5 g (0,03646 mól) 3-piridin-ecetsav 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 9,19 g (0,01657 mól) pan te tint és 0,405 g (0,00331 mól) 4-dimetil-amino-piridint. Utána a szuszpenziót —5 2 * 4C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 7,18 g (0,03479 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 21 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt vízment' - nátrium-szulfáton megszárítjuk. és az oldószert ledesztilláljuk. A 8,1 g sűlyú maradékot egy 340 Merck-féle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, fly módon fivegszerű, félszilárd anyag formájában 5,4 g (hozam: 41%) (VI) képle tű vegyületet kapunk. E termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes. Analízis a C36Hj2N60ioS2 képlet alapján: számított: C: 54.53, H: 6,61, N: 10,60, S: 8,08%, talált: C: 54,33, H: 6,65, N: 10,43, S: 8,12%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 lupéid* 15 g (3-(3-piridiI-metoxi-karbonil)-propionsav 300 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 9,47 g (0,02707 mól) pantetint és 0,835 g (0,00683 mól) 4-dimetil-amino-pit idint. Utána a szuszpenziót —5 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 14,44 g (0,06999 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 *C hőmérsékleten, majd további 21 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 5%os, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 20 g súlyú maradékot egy 800 g Merck-féle szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70—230 mesh) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 13 g (hozam: 57,7%) (VH) képletű vegyületet kapunk. Ez a termék üvegszerű, félszilárd anyag. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye) és a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szeriiüjegységes. + 13,4° (c- 1, metanol). Analízis a C62H78N802oS2 képlet alapján: számított: C: 56,43, H: 5,96, N: 8,49, S: 4,86%, talált: C: 56,23, H: 5,99, N: 8,53, S: 4,79%. *H-NMR spektrum (90 MHz, CDCI3, TMS, ppm): CH3(i) + CH3(j) 12H): 0,99 (s) és 1.04 (s) CH2(d) (4H): 2,42 (t) CH2(m)+CH2(n)+CH2(w) + CH2(x) (16H): 2,7 (m) CH2(a) (4H): 2,77 (t) CH2(b) + CH2(e) (8H): 3,48 (m) CH2-0 (k) (4H): 3,83 (d) és 4,04 (d) •Igém- 12Hz CH—0(g) (2H): 4,88 (s) CH2-0(p) + CH2-0(z) (8H): 5,17 (s) NH+H (t,t’) (8H): 7,2 (m) H(s,s*) (4H): 7,7 (m) H (u, r, u\ r’) (8H): 8,6 (m). 13C-NMR-spektrum (300 MHz, ppm): Hatféle karbonilszén-jel (c, f, 1. o, c, y) (az értékek összhangban vannak az amidok és észterek kémiai eltolódás-értékeivel) 172,20, 172,02, 171,87, 171,81,171,18,168,07. Szén-jel a piridingyűrű nitrogénatomjához képest «-helyzetben (u, r, u\ r’): 149,68 (d,d) 149,63 (d,d). Szén-jel a piridingyűrű nitrogénatomjához képest gamma-helyzetben (s, s’) 136,03 (d), 136,00 (d). Kvaterner piridin szén-jel (q, q’): 131,66 (s), 131,54 (s). Szén-jel a piridingyűrű nitrogénatomjához képest ß-^eXfte-rßev fr,T3):123,55(ß),123,50(8). CH-0(g) 77.58(d). CH2-0(k) 69,72 (k). CH2-0 (p, z) 64,26 (t); 64,07 (t). CH2 (a, b, d, e, m, n, w, x) 38,62 (t), 38,05(t), 35,75 (t). 35,52 (t), 29,16 (t, t, t, t). Kvaterner szén-jel (h) 37,43 (s). CH3(i.j) 21.47 (q). 20,94 (q). 6
