200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 HU 200163B Az étrenddel kiválasztott hiperkoieszterémiát Nath és munkatársai [J. Nutrition, 62. 289 (1959)] módszerével vizsgáljuk. ADI. táblázatban összefoglalt adatok azt mutatják, hogy az MO—28,362 jelzésű vegyűlet ebben a vizsgálatban is erősebb lipid- 5 szint-csökkentő hatást mutat, mint a nikotinil-alkohol. Az MO—28,362 jelzésű vegyűlet kifejezettebb mértékben csökkentette az összes koleszterin, ‘ 8 az összes lipid és a foszfolipidek szérumban mérhető mennyiségét, és figyelemreméltó mértékben (+ 39,2%-kal) megnövelte a HDL koleszterin szintjét. Ezenkívül, a nikotinil-alkohollal ellentétben, az MO—28,362 jelzésű vegyűlet a máj koleszterinszintjét is csökkentette, és hatására nem halmozódtak fel a trigliceridek a májban. IP. Táblázat Nath-féle étrenddel kiváltott hiperkoleszterémia Százalékos csökkenés a kontrolihoz képest Kezelés Koleszte-Trigli-HDLkole-Öszses Foszfo-Máj kole-Máj tri(mmól/kg) rin mg% cerid. szterin, lipid lipidek. szterin, glicerid. per os) mg% mg % mg% mg % mg % mg % mg/g NATH + H20 279.43 96,15 28,24 728,28 163,94 31,44 35,97 + 29,17 + 8,92 + 1,45 + 56,29 + 10,83 + 2,57 + 2,46 NATH + NA, 1 NATH + — 19,9 + 24,8 + 19,6 — 3,6 — 6,5 + 3,4 + 15,6 NA, 4 NATH + MG-28,362 — 32,8 + 43,1 + 16,7 — 18,8- 1,7 + 30,4 0,25 NATH + — 38,0 + 23,2 + 0,3 — 31,5 — 28,2 — 5,6 + 5,4 MG-28,362 1 — 43,0 — 6,8 + 39,2 — 29,7-29,3 —13,5 NATH- Nath-féle étrend, NA- nikotinü-alkohol. Egy további kísérletben 6-6, egyenként 180 g testsúlyó Crl: CD(SR)BR törzsbeli patkányból ál- 35 latcsoportokat az előző kísérletben használt hatóanyagoknak az előző kísérletben megadott dózisaival kezelőnk. Meghatározott idővel (30, 60, 120, 180,240,300,360,480,600,720 és 960 perccel) az egyszeri kezelés u tán az állatokat leöljük, és vérük- 40 ben meghatározzuk a nem észteresített zsírsavak mennyiségét. Az MG—28,362 jelű vegyülettel való kezelés hosszabb ideig csökkenti a nem észteresített zsírsavaknak a plazmában mérhető mennyiségét, mint a nikotinll-alkohol vagy a nikotinü-alkohol- 45 hemiszukcinát. A nem észteresített zsírsavaknak a nikotinil-alkohol és a nikotinü-alkohol-hemiszukcinát által kiváltott csökkenése körülbelül 6 óra alatt megszűnik és ezután a nem észteresített zsírsavak mennyisége körűibe! ül 25%-kal megnő (rebo- 50 und-hatás). Az MG-28,362 jelzésű vegyűlet hatása hosszabb (10—12 óra), és utána nincs rebound-hatás. A kísérleti eredményeket az 1. ábra szemlélteti. A 2. ábra azt szemlélteti, hogy ugyanebben a kísérletben az 55 MG—28,362 jelzésű vegyülettel való kezelés után a plazmában mérhető trigliceridszint csökkenése hosszabb ideig tart (körülelül 16 óra), mint a nikotinü-alkohol-hemiszukcináttal végzett kezelés után (8-9 óra). A nikotinil-alkohol-hemiszukcinát hatásának megszűnése után ebben az esetben is a trigliceridek szintjének körülbelül 20%-kai való megnövekedését lehet megfigyelni (rebound-hatás). A találmány szerinti vegyületeknek a vérlemezkék aggregációját gátló hatását D. H. Minsker és munkatársai ]J. Pharmacol. Exp. Ther., 210. 37 (1979)] módszerének kissé módosított változatával határozzuk meg. A IV. táblázatban megadjuk a kezelt állatoknál mért maximális aggregáció mértékét és az aggregáció sebességét, a kontroü csoporthoz viszonyítva. A meghatározást 1 órával és 4 órával a hatóanyag beadása után végezve kitűnik, hogy az MG—28,362 jelzésű vegyűlet határozottan gátolja a vérlemezkék aggregációját. így az MG—28,362 jelzésű vegyűlet hatása hosszabb ideig tart, mint a pantetiné, amely a hatóanyag beadása után 1 órával még aktív, de 4 óra elteltével már nem. E két időpontban a nikotinü-alkohol egyáltalán nem mutat hatást. 4
