200161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200161 B tercier butilát vagy trietil-amin) jelenlétében, adott esetben argon-atmoszférában, a rcakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten dolgozhatunk. A b) eljárásnál az (A) vagy (B) általános képle tű csoport bevitelére képes szerként pl. (LH) általános képletű epoxidokat vagy X-CIK>H-CH2-W vag XCO-CH2-W általános képletű hafogenideket alkalmazhatunk. A fenti képletekben X jelentése X1 vagy X2 jelentésével azonos és W jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. A b) eljárást Önmagában ismert módon, pl. a 101.069 Al. sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertetett módon játszathatjuk le. így pl. a (II) általános képletű amint és az epoxidot inert szerves oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dioxánban—vagy valamely alkoholban—pl. etanolban) 60 'C és a rcakcióelegy forráspontja kűzötti hőmérsékleten magáltathatjuk. A (II) általános képletű amin és a halogenid reakcióját 200 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) hajthatjuk végre. Az X-CO-CH2-W általános képletű halogenidek felhasználása esetén közbenső tennék keletkezik, amelynek X-CO- ketocsoportját X-CHOH- alkoholcsoporttá kell redukálni. A redukciót komplex fém-hidridekkel (pl. nátrium-bórhidriddel) oldószeres közegben (pl egy alkanolban, mint pl. egy alkanolban, mint pl. etanolban) kb. 20- 30 *C-on végezhetjük el A kívánt esetben végzett észterezési eljárás során az amin-nitrogénatomhoz viszonyított ß-helyzetben levő egyik hidroxilcsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon ész terezhetjűk. így pl az acilezést alkán-karbonsavanhidridekkel (pl ecetsavanhidriddel), bázis (pl. piridin) jelenlétében végezhetjük el és ily módon a hidroxilcsoportot -O-I vagy -O-L2 általános képletű csoporttá (pl. etoxikarbonil-oxi-csoport) alakíthatjuk. Az a) eljárásnál lriirtnnlási anyagiként felhasznált (IV) általános képletű fenolokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az eljárást pl. a b) módszerrel analóg módon végezhetjük el, a (II) általános képletű fenol-éternek megfelelő fenol és az (A) vagy (B) általános képletű csoport bevitelére képes szer alkilezési reakciója útjáa A (II) általános képletű kiindulási anyagként felhasznált aminokat ugyancsak önmagában ismert tnódon állíthatjuk elő, pl. a Q‘és Q2 helyén hidrogénatomot tartalmazó fenol-étereknek megfelelő fenolokból, az (A) vagy (B) általános képletű csoport bevitelére képes szerrel való monoalkilezéssel és a kapott fened étkezésével A találmányunk szerimi eljárással előállítható új fenetanol-amin-származékokat elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatjuk. E készítmények különösen elhízott felnőtt diabéteszes betegek kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyfllctek állatkísérletekben fokozott katabolizmust — elsősorban zsírkatabolizmuat — idéznek elő. Azt találtuk továbbá, hogy az (1) általános képletű vegyületek patkányon és elhízott hiperglikémás egéren a barna zsírszövet képződését serkentik. Ismeretes, hogy a barna zsírszövet hiánya jelentős szerepet játszik az elhájasodás kialakulásában. Az (I) álalános képletű vegyületek elhízott hiperglikémás egereken és Streptozocinnal diabéteszessé tett patkányokon ki3 fejezett antidiabetikus hatást fejtenek ki, éspedig hipoglikémásán hatnak és a glikoszuriát csökkentik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a szívműködést és a keringést csak igen kis mértékben befolyásolják. A dózis az adott hatóanyag aktivitási-erősségétől és a beteg egyéni szükségleteitől függően felnőtteknek általában 0,5-1000 mg/nap — előnyösen2-200mg/nap. A fenti dózist napi egy vagy több részletben adhatjuk be. A találmányunk szerinti eljárással előállítható fenetol-amin-származékok állatkísérletekben a test fehérjetartalmát növelik és zsírtartalmát csökkentik, így tehát az (I) általános képletű vegyületek a test sovány anyagát a zsír rovására fokozzák. Fentiek alapján a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületeket a humángyógyászatban erős fehérjeleépüléssel járó állapotok (pl. oopcráció utáni felépülési időszak) kezelésére alkalmazhatjuk. Az alkalmazandó dózisok az elhájasodás és/vagy Diabetes mellitus kezelése kapcsán megadott értékeknek felelnek meg. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá hízóállatok (pl. szarvasmarha, sertés, birka és baromfi) hizlalásánál is alkalmazhatjuk. Az adagolás módja és a dózisok a vitaminokéval azonosak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket takarmányadalékként — a hatóanyag aktivitásától, az állat iájától és korától függően—általában 0,01-100 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatiéig alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pL vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(a!kilénglikolokat), vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális (pl tabletta, kapszula, bevonatos tabletta, poikeverék, granula, oldat, szirup, szuszpenzió, elixir stb.) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. Ezenkívül parenterálisan adagolható készítményeket (pl steril oldat, szuszpenzió vagy emulzió) is készíthetünk. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy egyéb komponenseket (pL konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálóvagy nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1) Az oxigénfelhasználásra kifejtett hatás 160-180 g testsúlyú albino him patkányokat 24 órás éheztetés után anyagcsere-ketrecekbe helyezünk. A ketreceket állandóan 6 liter levegődére árammal levegőztetjük, 11 *C-os harmatponton egyensúlybahozou szobalevegővel A levegő elnevezése előtt, ismételt kiegyensúlyozás után 14 perces időközökben mintát veszünk és az oxigén- valamint szén-dioxid-tartalmat meghatározzuk. A hatos csoportba osztott állatok 4 órás alkalmazkodási idő után orálisan placebot (5%-os gumiarábikum) vagy tesztvegyületet (5%-os gumiarábikumban szuszpendálva) kapnak. A meghatározásokat 12 órán át folytatjuk. Az I. táblázatban a gyógyszeres kezdés utáni első három 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
