200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200160 B 14 ban. A (XIV) általános képletű halogenideket a (XI) általános képletű alkoholok alkilezésével végezhetjük, amit L(CH2)«Hal képletű diszubsztituált alkánok segítségével hajtunk végre úgy, mint a (III) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk. Az L(CH2)«Hal képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy azokhoz hasonló módon állíthatók elő. A (VI) általános képletű intermediereket, melyeket a b) eljárásban használunk, számos eljárással lehet előállítani. így például azokat a (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X1 jelentése =C=0 képletű csoport, a (XV) általános képletű halogén-ketonokból állíthatjuk elő, egy (VIII) általános képletű aminnal végzett reakcióban. A reakciót hideg vagy meleg oldószerben végezhetjük, oldószerként például tetrahidrofuránt, terc-butil-metil-étert, dioxánt, kloroformot, dimetil-formamidot, acetonitrilt vagy ketonokat, pl. butanont vagy metil-izobutil-ketont vagy észtereket, pl. etil-acetátot használhatunk, előnyösen bázis, pl. diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy más savmegkötőszer, pl. propilén-oxid jelenlétében dolgozunk. Ha a (VIII) általános képletű aminban a -(CH2)«- és/vagy a -(CH2)n- csoportok telítetlen kötést tartalmaznak, akkor ezzel az eljárással olyan (VI) képletű intermediert kapunk, amelyeknek képletében X3 jelentése -CR^X5- és/vagy X4 jelentése 2-6 szénatomos alkenilén- vagy alkiniléncsoport. Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, ahol X1 jelentése =C=0 képletű csoport, a megfelelő olyan intermedierekké lehet redukálni, amelyeknek képletében X1 jelentése -CH(OH)- képletű csoport. A redukciót például fémhidriddel, úgymint nátrium-bór-hidriddel, oldószerben, pl. etanolban végezhetjük. A (VI) általános képletű iminoketonokat, azaz azokat a vegyületeket, amelyeknek képletében X2 jelentése -CH=N- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű fenil-glioxál-származékokat olyan (VIII) általános képletű aminokkal reagáltatjuk, amelyekben Yl jelentése hidrogénatom, a reagáltatást oldószerben, pl. benzolban, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, úgymint etanolban az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. A (XVI) általános képletű fenil-glioxál-származékokat a (XV) általános képletű halogénezett ketonokból lehet előállítani dialkil-szulfoxid, pl. dimetil-szulfoxid segítségével. Ha a (XVI) általános képletben X és R5 együttesen (a) képletű csoportot képvisel, az így képzett (VI) általános képletű iminoketont fém-hidriddel, pl. nátrium-bór-hidriddel például etanolban lehet redukálni, és így a (X) képletű vegyületet kapjuk. Az olyan (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X3 jelentése -C0(CH2)«- képletű csoport, a (XVII) általános képletű aminok acilezésével lehet előállítani. Az acilezést a (XVIII) általános képletű karbonsav észterével vagy aktivált származékával lehet elvégezni. Alkalmas aktivált származékok például a savkloridok, anhidridek vagy imidazolidok. A reakciót adott esetben oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban vagy kloroformban, adott esetben egy bázis, pl. piridin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. A (XVIII) képletű savakat közvetlenül is használhatjuk, ha egy kapcsoló reagenst, pl. diciklohexil-karbodiimidet is alkalmazunk. A (XVIII) általános képletű savakat úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű alkoholt alkalmas oxidálószerrel, például piridinium-dikrométtal oxidálunk oldószerben, például dimetil-formamidban. Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében -X^X3- együtteaen egy -CH2N=CR2(CHz)«-i-képletű csoportot képviselnek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű amint, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, oldószerben, pl. acetonitrilben. Azokat a (VI) általános képletű intermediereket, amelyeknek képletében X2 egy -CONH-képletű csoportot képvisel, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű amint egy (XIX) általános képletű savval reagáltatunk, egy kapcsolószer például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X jelentése -CH(0H)-CH2Hal képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű halogénezett ketont redukálunk, például fémhidridet, úgy mint nátrium-bór-hidridet alkalmazva, oldószerben, pl. etanolban. A halogénatomot eltávolíthatjuk, és így más (VII) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelyben Z egy -CH(OH)-CH2L képletű csoportot képvisel, ahol L kilépő csoport és más mint halogén. Azokat a (VIII) általános képletű aminokat, amelyekben Yl hidrogénatommá alakítható csoportot képvisel, és Rl és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, egy YNH2 képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószerben vagy oldószer jelenléte nélkül hajthatjuk végre. Az oldószer lehet keton, pl. butanon vagy metil-izobutil-keton, éter, pl. tetrahidrofurán vagy szubsztituált amid, pl. dimetil-formamid. Adott esetben bázis jelenlétében dolgozunk, a bázis lehet például nátrium-karbonát vagy szerves amin, pl. trietil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin, és a reakciót 0 °C és visszafolyási hőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre. Kívánt esetben fém katalizátor, pl. platina jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel oldószerben, 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
