200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 200160 B 16 például alkoholban, pl. etanolban olyan (VIII) általános képletű vegyúleteket állíthatunk elő, ahol Y1 jelentése hidrogénatom. Emellett az olyan (Vili) általános képletű aminokat, amelyekben Rl jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy Y1NHz képletű aminokat, ahol Y1 jelentése hidrogénatommá alakítható csoport, reduktiv alkilezésnek vetünk alá egy (IV) általános képletű vegyület segítségével, majd kívánt esetben az Yl csoportot az előbbi módon hidrogénatommá alakítjuk. A reakciót oldószer nélkül vagy oldószerben, például alkoholban, pl. etanolban, fém katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében hidrogén segítségével, vagy komplex fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid segítségével végezzük. Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R1 és R2 jelentése alkilcsoport, a (XXI) általános képletű savakból lehet előállítani. A savat savkloridján és azidján keresztül Curtius-reakcióban alakítjuk (VIII) általános képletű amínokká, amelyeknek képletében Y1 jelentése hidrogénatom. A reakció magában foglalja az azidnak termikus átrendezéssel végzett átalakítását izocianáttá, amelyet azután szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal, adott esetben oldószer, például etanol jelenlétében hidrolizálunk. A (XXI) általános képletű savakat a (XXII) általános képletű sav alkilezésével lehet előállítani, dilítium-származékaikon keresztül, (XIV) képletű alkilezószer segítségével oldószerben, például éterben, pl. tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, pl. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon. A (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) és (XXII) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy a fenti eljárásokkal azonos módon előállíthatok. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. A példákban ismertetett eljárások esetén a vékonyréteg-kromatográfiát szilícium-dioxidon végeztük. A .szárítás' kifejezés magnézium-szulfáton végzett szárítást jelent, hacsak másképp nem adjuk meg. A példákban a kővetkező rövidítéseket használtuk: DMF dimetil-formamid, THF tetrahidrofurán, EA etil-acetát, ER dietil-éter, CX ciklohexán, HX hexán, BR sósvíz, FCS fles oszlopkromatográfia szilicium-dioxidon, FCTS fles oszlopkromatográfia trietilaminnal dezaktivált szilícium-dioxidon, tlc vékonyréteg-kromatográfia, tlcEN vékonyréteg-kromatográfia trietil-amin-10 nal dezaktivált szilícium-dioxidon, A használt eluálószerek: [A] - CX-ER (19 : 1), fBJ - CX-ER (9 : 1), [C] - ER-CX-trietil-amin (60 : 40 : 1), CD] - CX-ER (1 : 4), [E] - CX-EA (19 : 1), [F] - CX-ER (4 : 1), [G] - ER, [H] - EA, [I] - EA-metanol-trietil-amin (9:1: 0,1), [J] - CX-ER (7 : 3), [K] - CX-EA (9 : 1), CL) - CX-ER (3 : 1), [M] - EA-metanol-ammónia (9:1: 0,1), [N] - EA-metanol (9 : 1), [O] - CX-ER (1 : 1). 1. intermedier: cCl-(amino-metil)-4-hidroxi-l,3- -benzol-dimetanol 2. intermedier {2-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-etil}- benzol 20 g fenetil-alkohol, 195 g 1,6-dibróm-hexán és 3,0 g tetrabutil-ammónium-biszulfát 100 ml 50 töm/térfX-os nátrium-hidroxiddal készült elegyét 4 óra hosszat 65 és 70 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. A lehűtött reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, és kétszer 300 ml CX-nal extraháljuk. A megszárított extraktumot vákuumban bepároljuk, igy sárga folyadékot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson végzett desztillációval tisztítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen folyadék formájában (26 g), f.p.: 110 °C (13,33 Pa), tlc. (EA) Rf = 0,62. 3. intermedier í4-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-butil}-benzol 6,5 g nátrium-hidridet (olajjal készült 46%-os diszperzió formájában) részletekben adagolunk 15,0 g 4-fenil-l-butanol és 48,8 g 1,6-dibróm-hexán 200 ml THF-nal készült oldatához, nitrogénatmoszférában. A kapott szuszpenziót 27 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 80 ml vízzel kezeljük, Az elegyet kétszer 200 ml ER-rel extraháljuk, majd a szárított extraktumot bepároljuk, maradékként narancssárga olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon 800 ml [A]-val tisztítjuk, így sárga olajat nyerünk, melyet ledesztillálunk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (15,0 g), f. p.: 90-95 °C (0,1 Hgmm). 4. intermedier ctl-{[bisz( benzil)-amino]-metil}-4-hidroxi~l,3- - benzol- dime ta.no! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ; ;i) 55 00 65
