200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 200160 B 34 8,9 g 1. intermedier, 4,0 g kálium-jodid, 5 ml trietil-amin és 250 ml DMF elegyéhez 70 °C-on cseppenként hozzáadunk 7,5 g 3, intermediert. Az oldatot 1 óra hosszat 65- -70 °C-on hevitjük, majd a DMF-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradókhoz 200 ml vizet adunk, és a kapott emulziót háromszor 300 ml EA-val extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kétszer 50 ml vízzel és 50 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 200 ml, 10X EA-t tartalmazó ER-rel trituráljuk 16 óra hosszat, az igy kapott szuszpenzióból' a cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában különítjük el (2,6 g), o.p.: 75,5-76,5 °C, tic [M] Rf = 0,2. 3. példa 4-Hid roxi-o/ -{[ (6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 2,2 g 4. intermedier és 1,0 g 6. intermedier 25 ml abszolút etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 0,2 g, 10% palládiumtartalmú szénhordozós katalizátoron atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet Hyflo segédanyagon leszűrjük, és olajos maradékig bepároljuk. Az olajos maradékot FCTS módszerrel (40 g), [N] eluálószerrel tisztítjuk, majd ER-rel trituráljuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában (0,77 g), o.p.: 75--76 °C, a 2. példa termékével keverve o.p.: 74-76°, tlc EN [N] Rf = 0,31. 4. példa 4-Hi droxi-c/1 -{[(6-/4-fenil- b u toxi/-hexil)-amino]-rmetil}-l,3-benzol-dimetanol 0,5 g 6. intermediert hozzáadunk 0,5 g 1. intermedier 5 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 23 °C-on. Az elegyet fél óra hosszat keverjük, hozzáadunk 0,5 g nátrium-bór-hidridet, és a keverést 7 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, kétszer 25 ml EA-val extraháljuk, és a szerves fázist 25 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott olajat FCTS módszerrel (30 g) tisztítjuk, a kapott olajat ER-rel trituráljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,25 g), o.p.: 76-77 °C, tlc EN[N] Rf = 0,31. 5. példa f 4 -Hi droxi-cf1 -([( 6-/4 -fen il- b u toxi/-hexil)~ (benzil)-amino]-me til}-l, 3- benzol-dime tanol 51 g 7. intermedier és 35,25 g 4-acetil-2-(hidroxi-metil)-fenol-diacetátból előállított 4- (b róm-acetil )-2- (hidroxi-metil )-f enol-diacetát 410 ml kloroformmal készült elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 75 ml toluolban feloldjuk, és bepároljuk. A maradék olajat 125 ml toluolban feloldjuk, 150 ml vízzel és 50 ml BR-rel mossuk. A vizes oldatot 30 ml toluollal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. A nyers ketoamin-diacetátot 155 ml etanollal elkeverjük, és keverés közben, 20 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 48 ml 10 n sósavat 58 ml vízben. Az elegyet 0 °C-on 2 napig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 180 ml etanolt, 17,6 g nátrium-hidroxid 18 ml vízzel készült oldatát, mialatt a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Ezután hozzáadunk 11,06 g nátrium-bór-hidridet és 2,11 g nátrium-hidroxidot vízben, majd 24 óra múlva 48 óra alatt hozzáadunk további 9,5 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 2 n kénsawal semlegesítjük, bepároljuk, és a maradékot megosztjuk 100 ml 2 n nátrium-karbonát és 200 ml EA között. A szerves fázishoz hozzáadunk újabb 100 ml nátrium-karbonátot és 200 ml EA-t. Az egyesített szerves extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers trióit Sorbsilon (700 g) kromatografáljuk [G] eluálószerrel, és így 26,5 g cim szerinti terméket kapunk, melyet az NMR spektrumával azonosítunk. 6. példa 4-Hidroxi-cP- -{[(6-/4-fenil- b u toxi/-hexil)-amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 0,4 g 8. intermedier 25 ml abszolút etanollal készült oldatét 23 °C-on, atmoszferikus nyomáson 0,2 g 10X palládiumtartalmú és 0,2 g 10X platinatartalmú szénhordozós katalizátoron hidrogénezzük. Az elegyített Hyflo segédanyagon leszűrjük, és bepároljuk. A kapott olajat FCTS módszerrel (20 g töltet) [N] eluálószerrel tisztítjuk, az igy kapott olajat trituráljuk ER-rel, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,21 g), o.p.: 76,5-77,5 °C, tlc EN [N] Rf = 0,31. 7. példa 2,2-Dimetil-oC-{[( 6-/4 -fenil- b u toxi/-h exil )-amino]-metil}-4H-l,3-benzodioxin-6-metanol 1 g 10. intermedier 20 ml abszolút etanollal készült oldatát 23 °C-on, atmoszferikus nyomáson 0,1 g 10X pallédiumtartalmú és 0,1 g 10X platinatartalmú szénhordozós katalizátoron hidrogénezzük. A reakcióelegyet Hyflo segédanyagon leszűrjük, vákuumban bepároljuk, a kapott olajat lassan kristályo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
