200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200160 B 26 A 21. intermedierhez hasonló módon áliitjuk elő a következő intermediereket. 32. intermedier l-{2-[( 6-Bróm-hexil)-oxi ]-etil}-4-metil-benzol 24,2 g 1,6-dibróm-hexánból és 4,5 g 4- -metil-benzetanolból, termelés: 8,51 g, tic [K] Rf=0,56. 33. intermedier {2-[ (5-Bróm-pen til)-oxi]-etil}~ benzol 11,3 g 1,5-dibróm-pentánból és 2 g benzol-etanolból, termelés: 3,8 g, tic [K] Rf=0,46. 34. intermedier {4-[ (5-Bróm-pentil)-oxi]-butil}-benzol 5,80 g 4-fenil-butanolt elkeverünk 52 ml 1,5-dibróm-pentán és 50 ml 5 n nátrium-hidroxid elegyében, és hozzáadunk 0,87 g tetrabutil-ammónium-biszulfátot, és a reakcióelegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. (42 óra után a nátrium-hidroxidos réteget friss oldattal helyettesítjük). A két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist háromszor 50 ml ER-rel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, igy színtelen folyadékot kapunk. Az 1,5-dibróm-pentán fölöslegét 60 °C-on, 133,3 Pa nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon 0,062-0,210 mm, 30 g) lassan emelkedő mennyiségű ER-t tartalmazó CX eluálószerrel kromatografáljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, bepárlás után színtelen olaj formájában (3,26 g), tic [CX-ER (99 : 1)] Rf=0,15. 35. intermedier l-{2-[ (6-bróm-hexil)-oxi]-etil}-4-metoxi-benzol 5,0 g 4-metoxi-benzol-etanol és 23,7 g 1,6-dibróm-hexán elegyét szobahőmérsékleten gyorsan keverjük 0,94 g tetrabutil-ammónium-biszulfát és 30 ml 12,5 mól/l-es nátrium-hidroxiddal 16 óra hosszat. Az elegyet 125 ml vízzel hígítjuk, háromszor 150 ml ER-rel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat mossuk rendre 125 ml vízzel, 125 ml BR-rel, szárítjuk, bepároljuk, és igy 24,6 g olajos terméket kapunk. Az olajat FCS módszerrel ER-CX 0 : 100-tól 4 : 96-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (8,30 g), tlc [CX-ER (40 : 1)] Rf=0,33. 7-[2- (Fenil-etoxi) J-2-heptanon 2,0 g 33. intermedier 15 ml ER-rel készült oldatát cseppenként 0,18 g magnéziumhoz adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és 40 perc alatt 1,4 g ecetsav-anhidrid 10 ml ER-rel készült oldatához adjuk -78 °C-on. A szuszpenziót -78 °C-on 2 óra hosszat keverjük, -10 °C-ra melegítjük, és 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük. Az elegyet kétszer extraháljuk ER-rel, és az extraktumot mossuk 20 ml 5X-os nátrium-hidroxiddal és 20 ml BR-rel. A szárított extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (100 ml) [L] eluálószerrel tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formjában (0,70 g), tie [L] Rf=0,25. Hasonló módon állítjuk elő a következő ketonokat: 36. intermedier 37. intermedier 7-14-(Fenil-butoxi) ]-2-heptanon 3,0 g 34. intermedierből és 2 g ecetsavanhidridből, termelés 1,15 g, tie [L] Rf = = 0,25. 38. intermedier 6- (3-Fenil-propoxi)-2-hexanon 3,5 g 43, intermedierből és 2,6 ecetsavanhidridből, termelés 1,3 g, tie [L] Rf = 0,25. 39. intermedier 6- (4-Fenil- b u toxi)-2-hexanon 3,0 g 56. intermedierből és 2,3 g ecetsavanhidridből, termelés 1,3 g, tie [L] Rf = = 0,35. 40. intermedier 8-(2-Fenil-etoxi)-3-oktanon 7,0 g 33. intermedierből és 6,53 g propionsavanhidridböl, termelés 4,35 g, tie [CX-ER (7 : 1)] Rf = 0,22. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
