200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 200160 B 28 7-[2-(4-Fluor-fenil)-etoxi]-2-heptanon 6,0 g 44. intermedierből és 4,2 g ecetsavanhidridből, termelés: 1,88 g, f.p.: 172 °C/0,7 torr. 41. intermedier 42. intermedier 7-[3-(4-Metoxi-fenil)-pvopoxi]-2-heptanon 5,5 g 45. intermedierből és 3,66 g ecetsavanhidridból, termelés 2,17 g, tic [F] Rf = 0,18. 43. intermedier {[3-(4-Bróm-butoxi)]-propil}~ benzol 2 g 3-fenil-propanol, 0,5 g tetrabutil-ammónium-biszulfát, 9,5 g 1,4-dibróm-bután és 11 ml 50%-os nátrium-hidroxid elegyét 22 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 250 ml vízzel hígítjuk, és 250 ml ER-rel extrahéljuk. A szerves fázist mossuk 250 ml vizzel és 250 ml BR-rel, raegszáritjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, Így színtelen olajat kapunk, melyet FCS módszerrel (120 g) CX-szel, majd [K] eluálószerrel tisztítunk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj formájában 2,72 g), tic [CX-EA(1 : 9)] Rf = 0,51. 44. intermedier l-{2-[(5-Bróm-pentil)-oxi]-etil}-4-fluor- benzol 10,0 g 4-fluor-benzol-etanol, 29 ml 1,5- -dibróm-pentán, 3,2 g (9 mmól) tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfát és 109 ml 12,5 raól/l-es vizes nátrium-hidroxid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Az elegyet ezután 400 ml vízzel hígítjuk, extraháljuk háromszor 200 ml ER-rel, és az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradék olajat FCS módszerrel CX-ER 100 : 0-tól 100 : 6-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (14,37 g), tic [ER-CX (19 : 1)] Rf = 0,22. 45. intermedier l-{3~[ (5-Bróm-pentil)-oxí)-propil}-4-metoxi- benzol 7,5 g 4-metoxi-benzol-propanolt és 30,5 g 1,5-dibróm-pentánt szobahőmérsékleten gyorsan keverünk 1,02 g tetra-n-butil-ammónium-biszulfáttal és 36 ml 12,5 mól/l-es 16 vizes nátrium-hidroxiddal 16 óra hosszat. Az elegyet hígítjuk 170 ml vízzel, extraháljuk háromszor 200 ml ER-rel, és az egyesített szerves extraktumokat mossuk 170 ml vízzel és 170 ml BR-rel, szárítjuk és bepároljuk, igy 34,8 g olajat kapunk. A kapott olajat FCS módszerrel ER-CX 0 : 100-tól 4 : 96-ig változó arányú elegyével eluálva tisztítjuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (8,83 g), tic [CX-ER(79 : 1)] Rf = 0,1. 46. intermedier 1,1 -Dimetil- 7- (2-fenil-e toxi )-heptánsav 1,6 mól n-butil-litium 172 ml HX-szel készült elegyét cseppenként hozzáadjuk 27,5 g diizopropil-amin 40 ml THF-fel készült oldatához -78 °C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 0 °C-ra melegítjük, 45 percig keverjük, és hozzáadunk 12,0 g izovajsavat cseppenként. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, és cseppenként hozzáadunk 25,0 g 33. intermediert. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük majd lassan hozzáadunk 350 ml 2 mól/l-es sósavat, extraháljuk kétszer 250 ml ER-rel. A szárított extraktumot bepéroljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) [B] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (17,0 g), tic [L] Rf = 0,35. 47. intermedier 1,1-D ime t il-6-(2-fenil-e toxi)-hexil-karbaminsa v-fenil-me til-ész tér 3,26 g etil-kloroformát 10 ml acetonnal készült oldatát 8,0 g 46. intermedier és 3,03 g trietil-amin 100 ml acetonnal és 10 ml vízzel készült oldatához adjuk 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 40 percig keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 2,25 g nátrium-azid 25 ml vízzel készült oldatát. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 200 ml toluollal extraháljuk. A nátrium-szulfáton szárított extraktumot felére bepároljuk, 70- -80 °C-on 2 óra hosszat hevítjük, és a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott izocianátot 20 ml benzil-alkoholban 80- -83 °C-on 60 óra hosszat hevítjük, és a benzil-alkoholt csökkentett nyomáson (133,3 Pa) eltávolítjuk. A maradék szilikagél oszlopon (Merck 9385, 300 ml) CX-ER (17 : 3) eluálószerrel tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (7,45 g), tic [L] Rf = 0,25. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
