200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200160 B 24 2-( (4-Klór-butil)-oxi]-tetrahidropirán 20 g 4-klór-butanol és 1 csepp 18 mól/- 1-es sósav elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 15,5 g dihidropiránt. Az elegyet 30 percig keverjük, majd mossuk 100 ml vízzel, 50 ml 1 mól/l-es vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel. A megszáritott elegyet csökkentett nyomáson hevítjük, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen folyadék formájában (31,9 g), tic [L] Rf = 0,5. 25. intermedier 26. intermedier 2-{2-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-etil}-l,3-dimetil- benzol 6,0 g 2,6-dimetil-benzol-etanol és 19,52 g 1,6-dibróm-hexán 50 ml THF-fel készült oldatához nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadunk 4,2 g nátrium-hidridet 46%-olsjos diszperzió formájában. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd óvatosan kezeljük 20 ml vízzel. A kapott emulziót háromszor 100 ml ER-rel extraháljuk és a szárított extraktumot bepároljuk. Így sárga olajat kapunk. Az 1,6-dibróm-hexán fölöslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (300 ml) [B] eluálószerrel tisztítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (6,6 g) f.p.: 110-115 °C/53,3 Pa. A 21. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: 27. intermedier l-{3-[ (6-Bróm-hexil)-oxi]-propil}-4-fluor- benzol (2,22 g), f.p.: 170 °C/93,3 Pa, 8,82 g 1,6-dibróm-hexán és 2,0 g 29. intermedier felhasználásával. 28. intermedier l-{2-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-etil}-3-klór- benzol 11,71 g 1,6-dibróm-hexán és 2,5 g 3- -klór-benzol-etanol felhasználásával, 4,12 g tic [ER-HX (1 : 79)] Rf = 0,16. 29. intermedier 4-Fluor-benzol-propanol 8,0 g 4-bróm-l-fluor-benzol, 1,10 g magnézium-forgács és 1 kis jódkristály 40 ml THF-fel készült oldatához (Grignard-reagens) szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,3 g oxetán 10 ml THF-fel készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot 100 ml telitett vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, kétszer 150 ml ER-rel extraháljuk, az egyesitett extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat szilikagélen (Merck 9285, 5,0 cm széles oszlop), fles-oszlopkromatográfiával ER-CX (1:5 - 1:3) eleggyel eluálva tisztítjuk. A maradék olajat tovább tisztítjuk desztillációval, és Így a cim szerinti vegyületet kapjuk (3,15 g) színtelen olaj formájában, f.p.: 150 °C/0,8 torr. 30. intermedier ( E/Z)-4-[ 1,3-Benzodioxol-5-il ]-3-butenol, (E : Z=3 :2) 1,6 mól n-butil-lítium 6,5 ml HX-szel készült oldatát 5 perc alatt, 0 °C alatti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 4,8 g [3-(l-metoxi-l-metil-etoxi)-propil]-trifenil-foszfónium-bromid 25 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához keverés közben. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük, hozzáadjuk 1,2 g piperonal 5 ml vízmentes THF-fel készült oldatát, és 0 és 23 °C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez hozzáadunk 70 ml ER-t, szilikagélen szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így sárga olajos terméket kapunk, amelyet THF, víz és 2 mól/l-es sósav 25 : 5 : 1 arányú 31 ml elegyével feloldunk, és 23 °C-on tartunk fél óra hosszat. Az elegyet 30 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, kétszer 50 ml ER-rel extraháljuk, az extraktumot 50 ml BR-rel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk vákuumban, így a cim szerinti alkoholt kapjuk sárga olaj formájában (1,05 g), E : Z arány: 3 : 2 tlc [0] Rf=0,22. 31. intermedier l,3-Benzodioxol-5- butanol 3,5 g 30. intermedier 50 ml abszolút etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük atmoszferikus nyomású hidrogénnel 200 mg, 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátoron. A hidrogén-abszorpció (392 ml) 45 perc múlva megszűnik, ekkor az oldatot leszűrjük, a szűrletet vákuumba bepároljuk, é3 így a cim szerinti alkoholt kapjuk színtelen olaj formájában (3,5 g), tie [EA-CX (3 : 2)] Rf = 0,49. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
