200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200160 B 22 mot bepároljuk, és a maradékot ledesztilláljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (12,9 g), f.p.: 140- -150 °C/40 Pa, tlc [A] Rf = 0,2. 19. intermedier {[4-(6-Jód-2~hexinil)-oxi]-butil}- benzol 12,0 g 18. intermedier, 20,0 g nátrium-jodid és 50 ml butanon elegyét 6 óra hoszszat visszafolyató hűtó’alatt forraljuk, majd 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml ER-ben, és mossuk 50 ml vizzel és 50 ml vizes nátrium-tioszulfát-oldattal. A megszárított szerves fázist bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (12,6 g). 20. intermedier 4-Hidroxi-oCl-{[ ( 6-/4~fenil-butoxi/-4-hexinil)~ -amino]-metil}-l,3-benzol-dimetanol 6,7 g 1. intermedier és 3,9 g N,N-diizopropil-etil-amin 250 ml DMF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 8,66 g 19. intermediert 70 °C-on. Az elegyet 2 óra hoszszat 70 °C-on hevítjük, majd a DMF-t csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 200 ml 1 mól/l-es vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal kezeljük, majd háromszor 250 ml EA-val extraháljuk. A megszárított extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 250 ml) (I] eluálószerrel tisztítjuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat ER-rel trituráljuk, és igy a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (4,3 g), o.p.: 89-90 °C, tlc [M] Rf = 0,2. 21. intermedier 3-{[(6-Bróm-hexil)-oxi]-propil}-benzol 3,00 g 3-íenil-propanol és 16,10 g (10,2 ml) 1,6-dibróm-hexán elegyét szobahőmérsékleten 30 percig gyorsan keverjük 0,5 g tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és 16 ml 12,5 mól/l-es nátrium-hidroxiddal. Az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk, extraháljuk háromszor 100 ml ER-rel, és az egyesített szerves fázist mossuk 80 ml vízzel és 80 ml BR-rel. A szárított extraktumot bepároljuk, és a maradék olajat FCS módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 1 oszloptérfogatnyi CX-t, majd EA-CX 1 : 20 arányú elegyet használunk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (5,35 g) színtelen olaj formájában. Elemzési eredmény a CisHaBrO képlet alapján (X): talált: C 60,25 H 7,8 Br 26,45 számított: 60,2 7,75 26,7 22. intermedier N-( 6-(3-Fenil-propoxi)-hexil]-benzil-amin-hidrobromid 1116 ml benzil-aminhoz 115-125 °C-on keverés közben, nitrogénatmoszférában 317 g 21. intermediert adunk. A benzil-amin fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 1280 ml metil-izobutil-ketonnal kezeljük, hőmérsékletét 50 °C-ra állítjuk be, és 50-55 °C-on 800 ml vizben oldott 115 ml hidrogén-bromidot adunk hozzá. A vizes fázist eltávolítjuk, és a szerves fázist 50 °C-on mossuk háromszor 800 ml vízzel. Az oldatból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot propán-2-ol-ból átkristályositjuk, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (318 g), o.p.: 135-136 °C. 23. intermedier Metil-2-hidroxi-5-{[(benzil)-[6-(3-fenil-propoxi)-hexil]-amino]-acetil}-benzoát 10 g metil-5-bróm-acetil-2-hidroxi-benzoát és 14,87 g 22. intermedier 256 ml diklór-metánnal készült oldatához 16 °C-on hozzáadjuk 9,93 g N,N-diizopropil-etil-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az oldatot 23 óra hosszat 20 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd ötször 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és leszűrjük, igy a cim szerinti vegyület oldatát kapjuk, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel (tlc [ER] Rf = 0,7). 24. intermedier l-{4-[(6-Bróm-hexil)-oxi]-butil}-2-metoxi-ben~ zol 5,0 g 2-metoxi-benzol-butanol és 13,8 g 1,6-dibróm-hexán 50 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,36 g nátrium-hidrid 46%-os olajos diszperzióját. A szuszpenziót 20 óra hosszat visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd óvatosan kezeljük 20 ml vizzel. A kapott emulziót kétszer 50 ml ER-rel extraháljuk, a szárított extraktumot bepároljuk, igy sárga olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (Merck 9385, 600 ml) [A] eluálószerrel tisztítjuk, így a cim szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (5,6 g), tlc [B] Rf = 0,2. Z) 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 30 65 13
