200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200160 B 20 tf-{2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil)-etil}-l-(4-fenil-butoxi)-hexán-amid 0,89 g 11. intermedier 17 ml vízmentes diklór-meténnal készült oldatához hozzáadunk 0,003 ml DMF-t és 0,5 ml tionil-kloridot. A kapott oldatot 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szárazra pároljuk, így a savkloridot kapjuk. 0,934 g 1. intermedier THF-fel készült oldatát 3,57 ml etil-(trimetil-szilil)-acetáttal kezeljük, a 0 °C-ra hűtött és kevert szusz penzióhoz cseppenként hozzáadunk 0,9 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot. A kapott oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a fenti savklorid 10 ml THF-fel készült oldatához adjuk nitrogénatmoszférában. Az elegyhez ezután 3,4 ml trietil-amint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, 30 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és 15 percig keverjük. A terméket háromszor 25 ml EA-val extraháljuk, az extraktumot 25 ml vízzel, 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml BR-rel mossuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist szárazra pároljuk, így barna olajat kapunk, melyet szilicium-dioxidon (Merck, 7754, 40 g) [H] eluálószerrel kromatografálunk, és így halványsárga olajat kapunk. A megszárított olaj a cim szerinti amid, fehér szilárd anyag formájában (1,06 g), o.p.: 96- -97,5 °C. 12. intermedier 13. intermedier 6-(4~Fenil-butoxi)-hexénamin 250 ml absz. etanolban oldott 25 g 7. intermediert 1 g szénhordozós palládium és 1 g szénhordozós platina katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Az elegyet Hyflo segédanyagon keresztül leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és így a cím szerinti amint kapjuk színtelen olaj formájában (16,49 g), tlc EN(CH30H) Rf = 0,3. 14. intermedier Metil-2-hidroxi-5-{[(6-/4-fenil-butoxi/-hexil)-iminol]-acetil}-benzoát 5 ml metanolban feloldott 0,49 g 13. intermediert 15 perc alatt 23 °C-on metil-5- -(dihidroxi-acetil)-2-hidroxi-benzoát 10 ml metanollal készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot FCTS módszerrel (40 g töltet) [G] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cim szerinti imint kapjuk sötét narancsszínű olaj formájában (0,61 g). Az imin nem stabil, és előállítás után azonnal felhasználjuk. Tlc EN[G] Rf = 0,37. 12 cC-(Bróm-metill-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-6-metanol 0,6 g 9. intermedier 20 ml etanollal készült oldatához 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 0,1 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük, hígítjuk, 50 ml vízzel, és kétszer 25 ml EA-val extraháljuk. Az extraktumot 25 ml BR-rel mossuk, megszárítjuk, és bepároljuk, így olajat kapunk, melyet HX-szel triturálunk. igy a cim szerinti brómhidrint kapjuk fehér szilárd anyag formájában (0,55 g), o.p.: 84- -85 °C, HX-ból átkristályosítva ugyanennyi. 15. intermedier 16. intermedier 2,2-Dimetil-6-oxiranil-4H-l,3-benzodioxin 0,45 g 15. intermedier, 10 ml metanol és 0,25 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 23 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 50 ml ER-rel hígítjuk, kevés szilicium-dioxid-vattán leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 50 ml ER-ben feloldjuk, szárítjuk, és bepároljuk, így a cím szerinti epoxidot kapjuk olaj formájában (0,27 g), tlc (CX-EA 7 : 3) Rf = 0,56. 17. intermedier [4-( 2-Propinil-oxi )-bu til]- benzol 10,0 g propargil-alkohol, 38,0 g (4- -bróm-butil)-benzol, 80 ml 50 töm/térf%-os vizes nátrium-hidroxid, és 1,0 g tetrabutil-ammónium-biszulfát elegyét erőteljesen keverjük 3 napig, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és extraháljuk kétszer 200 ml ER-rel. A megszárított extraktumot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck 9385, 500 ml) [H] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (18,3 g), tlc [A] Rf = 0,2. 18. intermedier {[4-(6-Klór-2-hexinil)~oxllJ-butil}-benzol 0,61 g lítium és 50 ml folyékony ammónia szuszpenziójához -33 °C-on cseppenként hozzáadunk 15,0 g 17. intermediert. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 13,9 g bróm-klór-propán 10 ml ER-rel készült oldatát. A kapott szuszpenziót -33 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, és hagyjuk az ammóniát elpárologni. A maradékot óvatosan kezeljük 30 ml vízzel, és extraháljuk háromszor 50 ml ER-rel. A megszáritott extraktu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
