200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200160 B 2 A találmány tárgya eljárás fenetanolamin-származékok előállítására, amelyek Ű2-adrenoreceptor-stimuláló hatással rendelkeznek, továbbá eljárás ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretesek fenetanolamin-származékok, amelyek ű-adrenoreceptor-stimuláló vagy - blokkoló hatással rendelkeznek. Például a 1200886 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás az (A) képletü fenetanolaminokat ismerteti, amelyeknek képletében többek között Xi jelentése hidroxi-alkil-csoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil—, aralkil- vagy aril-oxi-alkil-csoport. Ezek közül a salbutamolt [(oC^terc-butil-amino-metil)-4-hidroxi-m-xilén-oC1,oC3-diol, azaz ahol Xi jelentése -CH2OH, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, Rz jelentése tere- butil-csoport] klinikai használatba vették, és Így széles körben alkalmazhatónak bizonyult hörgő-asztma és krónikus hörghurut kezelésére. A salbutamol eredményes használhatósága hatásprofiljának, különösen a űz-adrenoreceptor-stimuláló hatással párosuló hatékonyságának köszönhető. A használatos /12-stimuléló szereknek általában hátránya, hogy inhalálás esetén viszonylag rövid ideig hatnak. Egy olyan £2- -stimuláló szer tehát, amely viszonylag hoszszú hatású, jelentős előnyöket jelentene a hörgő-asztma és hasonló rendellenességek kezelésében. Új 13-stimulálószerek utáni kutatásaink során olyan fenetanolamin-származékokat találtunk, amelyek szerkezetileg eltérnek a 1200886 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektöl, és amelyek kísérleteink tanúsága szerint szelektív ßt-adrenoreceptor—stimuláló hatásúak, és emellett előnyős hatásprofillal rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletü vegyületek, valamint savaddiciós sóik és szolvátjaik (pl. hidrátjaik) előállítására. Az (I) általános képletben m értéke 2 és 7 közötti egész szám, n értéke 1 és 6 közötti egész szóm, azzal a megkötéssel, hogy m és n értékeinek összege 4 és 12 közötti szám, Ar jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy -0(CH2)p0-képletű alkilén-dioxi-csoporttal - ahol p értéke 1 vagy 2 - helyettesített fenilcsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az Rl és az R2 csoport együttes szénatomszáma nem több, mint 4. Az (I) általános képletü vegyületek egy vagy két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a -CHOH csoport szénatomját, továbbá abban az esetben, ha Rl és R2 jelentése eltérő, akkor azt a szénatomot, amelyhez ezek a szubsztituensek csatlakoznak. A találmány ' szerinti vegyületek tehát magukban foglalják az összes enantiomert, diasztereoraert és ezek elegyét, beleértve a racemátokat is. Ezek közül a vegyületek közül azok előnyösek, amelyekben a -CHI OH-csoport szénatomja R konfigurációjú. Az (I) általános képletben a -(CH2)»lánc például jelenthet — (CH2)3—, -(CH2)4-,-(CH2)s-, -(CH2)s- vagy -(CH2)t- csoportot, a -(CH2)n- lánc pedig -(CH2)2-, -(CH2>3-,-(CH2>4-, -(CHz)5- vagy -(CH2)6-csoportot. A -(CH2)»- és a -(CH2)n- képletü csoportok összes ezénatomszáma előnyösen 6 és 12 közötti szám, a 6-ot és a 12-t is beleértve, például 7, 8, 9 vagy 10. Azok a vegyületek, ahol ez az összeg 7, 8 vagy 9, különösen előnyösek. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, ahol m értéke 3 és n értéke 6; vagy m értéke 4 és n értéke 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 5 és n értéke 2, 3, 4 vagy 5; vagy m értéke 6 és n értéke 2 vagy 3. Rl és R2 jelentése lehet például metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, kivéve ha R1 és R2 közül az egyik propil- vagy izopropilcsoport, akkor a másik hidrogénatom vagy metilcsoport. így például R1 jelenthet hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy propilcsoportot. R2 jelenthet például hidrogénatomot vagy metilcsoportot. Előnyös, ha R1 és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, ha R1 és R2 jelentése hidrogénatom, előnyösek azok is, ahol Rl jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, továbbá előnyösek még azok is, ahol R1 és R2 jelentése metilcsoport. R1 I Az (I) általános képletben a -C(CH2>«- 0(CH2)n-lénc I R2 lehet például -(CH2)40(CH2)4-, -(CH2>5-0(CH2)2-, -(CH2)50(CH2)j-, -(CH2)sO(CH2)4-,-CH(CH2)40(CH2)3-, CH3-CH(CH2)40(CH2)4-, -CH(CH2)sO(CH2)3-, I I CH3 CH3 CH3 I-CH(CH2)sO(CH2)4-, -C(CH2)50(CH2)2- vagy I I CH3 CH3 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
