200150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új típusú ródium hidrogénező katalizátorok előállítására és alkalmazásuk doticiklin előállítására
11 HU 200150 B 32 tekként kezeltük. A fenilcsoportokon jelenlevő hidrogénatomok helyét kísérletileg állapítottuk meg, de a kényelmesebb kezelés érdekében idealizált helyzetekben levőnek tekintettük őket és igy finomítottuk a meghatározást. A hídképző csoportokon levő hidrogénatomok helyzetét kísérletileg állapítottuk meg és szabadon, izotrop termális paraméterekkel finomítottuk. A végleges ({-érték 0,05 volt, 707 paraméterrel. A kapott komplex dimer kat.ionos szerkezetet mutatott, amelyben két (PhiPteRh-egység egy 3-karbopentazán egység útján kapcsolódik egymáshoz, amint ezt a (11A} szerkezeti képlet mutatja. A fenti szerkezetben a metilénhíd jelenléte hajó-konformációt mutat a centrális Rh2N-i-gyűrün, mimellett a híd a .hajóorr és csillag" helyzeteket köti össze egymással. A nitrát-ionok a kationtól jól el \annak különítve és úgy látszik, hogy nem képeznek szokatlanul szoros kapcsolatot. Valóban, úgy látszik, hogy egyikük egy olyan nagyságú űrhelyet tölt ki, amely bizonyos helyzeti rendellenességek fellépését teszi lehetővé; lehetséges az is, hogy egy további őrhelyet részben a kristály-metanol tölthet ki a szerkezetben. A fent leírt kísérlet megismétlése során igen hasonló morfológiai tulajdonságokat mutató narancsszinü kristályokat kaptunk, amelyeknél azonban úgy látszik, hogy a metanol eltávolításakor a szerkezet kristályossága veszteséget szenvedett. A krisztallográfiai vizsgálat során megállapítottuk, hogy ezek a kristályok lényegesen több kristály-metanolt tartalmaztak, a kation szerkezete azonban az előző kísérletben kapott komplex szerkezetéhez hasonló volt. 3. példa A metaciklin-p-toluolszulfonát hidrogénezése el nem különített katalizátor felhasználásával 9,50 g (15,4G mmóll metaciklin-p-toluolszulfonát 40 ml metanollal készített szuszpenziójához 5,76 g (0,02 mmól) ródium-trinitrát-dihidrátot, 70,0 mg (0,27 mmól) trifenil-foszfint és 0,71 ml 0,0814 mólos rnetanolos hidrazinoldatot (0,058 mmól) adunk 20 in) metanolban, Az így kapott elegyet 784 kPa hidrogén-nyomáson 6,5 óra hosszat hidrogénezzük 88 °C hőmérsékleten. Ezután 3,3 g p-toluolszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez a doxiciklin-p-toluolszulfonát leválasztása céljából. Ily módon 8,64 g doxiciklin-p-toluolszulfonátot kapunk, amelynek nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 98,72%. 4. példa Metaciklin-hidroklórid hidrogénezése el nem különített katalizátor alkalmazásával 7,38 g (15,41 mmól) metaciklin-hidroklorid 40 ml metanollal készített szuszpenziójához 5,90 mg (0,02 mmól) ródium-trinitrát-dihidrát, 19,1 mg (0,07 mmól) trifenil-foszfin és 0,47 ml 0,0814 mólos rnetanolos hidrazin-hidrát-oldat (0,038 mmól) 20 ml metanollal készített oldatát adjuk. Ezt az elegyet 784 kPa nyomáson 6,5 óra hosszat hidrogénezzük 89 °C hőmérsékleten. A hidrogénezési reakcióelegyhez 3,3 g p-toluolszulfonsavat adunk, a doxiciklin-p-toluolszulfonát leválasztása céljából; 9,08 g terméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 99,54%. 5. példa Metaciklin hidrogénezése p-3-karbopentazän-N1,N hN2,N5-hiszi bisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)]-dinitrát alkalmazásával 10,38 g 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5- -hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot (21,7 mmól) egy rozsdamentes acélból készült nagynyomású reaktor-edényben 84,5 ml metanolban szuszpendálunk és 25 mg (0,017 mmól); ródiumra számítva 0,034 mmól) ju-3-karbopentazán-N1,N4:N2,N5-bisz[ bisz( trifenil-foszfin )-ródium(I)]-dinitrátot adunk nitrogén-atmoszférában a szuszpenzióhoz. A reaktor-edényt előbb nitrogéngázzal, majd hidrogénnel kifűvatjuk, azután hidrogénnel 780 kPa nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 88 °C hőmérsékleten 6,5 óra hosszat melegítjük erős keverés közben. A hidrogént azután kieresztjük és ugyancsak erős keverés közben 4,65 g (24,2 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk az elegyhez. A keverést 2 óra hosszat folytatjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés metanollal mossuk és 35 °C-on szárítjuk. Ily módon 12,0 g alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonétot (az elméleti hozam 89,8%-a) kapunk, amelynek nagynyomású kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 99,2%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
