200150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új típusú ródium hidrogénező katalizátorok előállítására és alkalmazásuk doticiklin előállítására
7 HU 200150 B 8 Ilyen előny elsősorban az, hogy nincs szükség rendkívül nagy hidrogén-nyomás alkalmazására. Megállapítottuk, hogy 98 kPa és 980 kPa közötti nyomásokon a metaciklin-szubsztrátum teljes konverziója kb. 6-10 óra alatt bekövetkezik. A hidrogénezést célszerűen kb. 88-89 °C hőmérsékleten és 690- -880 kPa (7-9 kg/cm2) nyomáson folytatjuk le, amikor is a reakció 6,5-7 óra alatt teljesen végbemegy. A katalizátor szigorúan inert körülmények közötti gondos előállítása gáztalanított metanolban, nitrogén-atmoszférában közvetlenül a felhasználás előtt könnyen lefolytatható; az így kapott katalizátort azonnal hozzáadhatjuk a hidrogénezési reakcióelegyhez, amikor is a tényleges hidiogénezés végbemegy. A metaciklin savaddiciós sójának doxiciklinné történő átalakítása során a találmány szerinti katalizátor alkalmazásával 95%-ot meghaladó tisztaságú terméket kapunk a hid— rogénezési reakcióelegyben, amint ezt nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal igazoltuk. Emellett a találmány szerinti katalizátor alkalmazásával mintegy 0,0002 ródium-szubsztrátum tömegarány esetén laboratóriumi méretekben kb. 6,5-7 óra alatt teljes átalakulást érünk el. Ipari méretekben elegendő 0,00015 ródium-szubsztrátum tömegarány alkalmazása ahhoz, hogy a szubsztrátum kb. 7-8 óra alatt teljesen átalakuljon. A (II) képletü katalizátor hatékonyságának meghatározása céljából nagyméretű kristályokat állítottunk elő, amint ezt az alábbi 2. példában leírtuk. Az így előállított kristályok egyikét használtuk fel katalizátorként a metaciklin-hidroklorid hidrogénezéséhez. A metaciklin-hidroklorid doxiciklinrié történő átalakítása 99,2%-os tisztasággal ment végbe, mimellett a béta-epimer csupán 0,6% mennyiségi arányban képződött, amint ezt a nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálat igazolta. A 4 550 096 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz viszonyítva a jelen találmány egyik legfeltűnőbb előnye, hogy a katalizátorok szigorúan inert atmoszférában történő előállítása, szárítása és tárolása esetén a találmány szerinti katalizátorok teljes aktivitást mutatnak tercier foszfinnak, különösen trifenil-foszfinnak a hidrogénezési elegyhez történő hozzáadása nélkül, ami pedig az idézett korábbi szabadalom szerinti eljárás esetében szükséges az optimális hozam eléréséhez. Ez azzal magyarázható, hogy a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított katalizátorokból feltételezték, hogy ezek stabilok; valóban ezek a katalizátorok igen nagy fokú katalitikus aktivitást mutatnak huzamos idejű tárolás után is, minthogy ezeket n katalizátorokat tercier foszfin szabályozott mértékű feleslegének jelenlétében alkalmazták. Felte- 6 hetó azonban, hogy az idézett amerikai szabadalom szerinti eljárással előállított katalizátorok lassan oxidálódnak, azonban a feleslegben hozzáadott tercier foszfin a reakcióelegyben lehetővé tette az eredeti tercier foszfin oxidálódott részének pótlását, ami által az eredeti katalizátor-rendszer regenerálódott. Amint fentebb már említettük, a katalizátort célszerűen a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül állítjuk elő és használjuk fel hidrogénezési célokra. 1-4 mól hidrazint keverés közben adunk hozzá az üvegedényben, nitrogén-atmoszférában, gáztalanított metanolban elegyített 1 mól ródium-trinitrát-dihidráthoz és 3,5 mól trifenil-foszfinhoz. A hidrazin hozzáadásának hatására az eredetileg vörös színű elegy színe sárgára változik. Az elegyet néhány perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük, majd a nyomésálló reaktorba visszük át, ahol 50 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a metanolban oldott metaciklin-savaddíciós sót. Ezután a nyomásálló reaktort nitrogéngázzal, majd ezt követően hidrogénnel átöblitjük, végül pedig hidrogéngézzal 784 kPa nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet keverés közben 88 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakcióelegyet mindaddig 88 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk, míg a reakcióelegy hidrogénfogyasztása feltűnően nem csökken, ami körülbelül 6-7 óra múlva következik be. Eddigre a reakcióelegy már csaknem kizárólag alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint tartalmaz. Amint ez már ismeretes, a metaciklin hidrogénezésének reakciósebessége savas körülmények között megnövekszik. Ezért nagy hozam és nagy tisztaságú termék előállítása érdekében célszerű valamely savnak a reakcióelegyhez való hozzáadása; előnyösen ugyanazt a savat alkalmazzuk, amely a szubsztrátumként alkalmazott savaddiciós sóban jelen van. Az így hozzáadott sav menynyiségének nincs döntő jelentősége; ez a mennyiség a jelenlevő ródium 1 móljára számított 1 móltól körülbelül a hidrogénezendő szubsztrátum 1 móljára számított 1 mólig terjedhet. Ha ilyen hozzáadott savként nem salétromsavat alkalmazunk, akkor lehetőség van az (I) illetőleg (II) képletű vegyületek nitrát-ellenionjainak a hozzáadott sav anionjaival való kicserélésére. Az így kapott reakcióelegy tisztasága olyan nagy, hogy a képződött doxiciklin közvetlenül kikristályosítható a reakcióelegyből, oly módon, hogy p-toluolszulfonsav feleslegét adjuk a reakcióelegyhez, az elegyet lehűtjük, amikor is a doxiciklin-p-toluolszulfonát 99%-ot meghaladó tisztaságban válik ki. A találmány szerint előállított új katalizátor-rendszer felhasználható a lla-klór-metaciklin lla-klór-szubsztituensének dehalogénezésére és a 6-metilén-csoport egyidejűleg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
