200150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új típusú ródium hidrogénező katalizátorok előállítására és alkalmazásuk doticiklin előállítására
D HU 200150 B 6 nagy hidrazin-monohidráttal reagáltatunk oxigéntől mentesített metanolban, inert gázatmoszférában, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten! 2 napig terjedő reakcióidővel. Ily módon az (I) és (II) képletű komplexek elegyét kapjuk reakciótermékként, amelyben a reakció szobahőmérsékleten és legfeljebb 2 órai reakcióidővel történő lefolytatása esetén az (I) képletű komplex és a reakció szobahőmérsékleten, 1-2 napi reakcióidővel vagy a reakcióelegy forráspontján, 12-24 órai reakcióidővel való lefolytatása esetén a (II) képletű komplex van túlsúlyban. A (I) és (II) képletnek megfelelő kémiai szerkezetet a kapott termékek röntgen-krisztallográfiai vizsgálata útján határoztuk meg. A találmány szerinti katalizátorok a metaciklin doxiciklinné történő hidrogénezése során teljes aktivitást mutatnak, ha a fent leirt reakciókörülmények között történt az előállításuk. Nem szükséges további trifenil-foszfint a reakcióelegyhez adni, hogy a kívánt alfa-epimert nagy hozammal kapjuk a reakciótermékben. A találmány szerinti katalizátorok előállítása során alkalmazandó eljárási feltételeket az alábbi 1. és 2. példa világosan szemlélteti. A ródium-trinitrát-dihidrát a sztöchiometrikusnak megfelelő mólarányban reagáltatható, általában azonban előnyös, ha a hidrazint feleslegben alkalmazzuk, hogy igy a költséges kiindulási ródiumsóra számítva maximális hozamot érjünk el. A hidrazin a találmány szerinti eljárásban vízmentes bázis vagy monohidrát alakjában alkalmazható. Megállapítottuk, hogy vízmentes bázis alkalmazása rövidebb reakcióidőket tesz lehetővé. A trifenil-foszfint feleslegben, a ródium 1 móljára számítva előnyösen 3,5 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. Ennek a feleslegnek a további növelése lehetséges ugyan, de ezzel nem érünk el említésre méltó változást a kapott termékben. Abból a célból, hogy az (I) illetőleg (II) képletű vegyületek előállítása során a legjobb eredményeket érjük el, 1 mól ródium-trinitrát-hidrátot, 3,5 mól trifenil-foszfint és 3 mól hidrazint gáztalanított metanolban, nitrogén-atmoszférában elegyítünk egymással. A reakcióelegy 1 óra hosszat történő keverése után sárga, kristályos szilárd termék alakjában kapjuk az (I) képletű vegyületet, amelyet leszűrés és vákuumban történő szárítás útján különítünk el. Ha a reakcióelegyet huzamosabb ideig, vagyis 1-2 napig keverjük, akkor a (II) képletű terméket kapjuk narancsszínű, kristályos anyag alakjában, amelyet ugyancsak szűrés és vákuumban történő szárítás útján különítünk el. Ez utóbbi termék előállítása céljából oly módon is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet éjjelen át viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az (I) illetőleg (II) képletű komplexek nitrogén-atmoszférában, alacsonyabb hőmérsékleten történő tárolás esetén legalább egy hónapig stabilak. Ennél hosszabb idő elteltével olykor a katalitikus aktivitás némi csökkenése tapasztalható. Ezért célszerű, ha a komplexeket frissen állítjuk elő, hogy a legjobb eredményeket érjük el a hidrogónezés során. Eljárhatunk oly módon is, hogy a komplexet közvetlenül a felhasználás előtt készítjük és így az előállítási elegyet a termék elkülönítése nélkül adhatjuk a hidrogénezési reakcióelegyhez, amikor is éppen olyan jó eredményeket kapunk. Amint fentebb már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított hidrazino-ródium-komplexek általában jó hatású, sztereospecifikus, homogén hidrogénezési katalizátorok. A találmány azonban elsősorban az így előállított komplexeknek a 6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin exociklikus metiléncsoportjának hidrogénezésére történő felhasználására vonatkozik; az említett kiindulási tetraciklinszármazékot savaddíciós só alakjában alkalmazzuk a reakcióelegyben, hogy csaknem sztöchiometrikus hozammal állítsuk elő az alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint. A kiindulási anyagként alkalmazott metaciklint bármely ismert eljárással, például a 3 849 491 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon előállíthatjuk, célszerű azonban ügyelni arra, hogy a kiindulási anyag ne tartalmazzon olyan szennyezéseket, amelyek a katalizációt gátolhatnék. Bár a találmány szerinti eljárással előállított új komplexek katalizálják a metaciklin-bázis hidrogénezését is, azonban a reakciósebesség ilyen esetekben olyan alacsony, hogy az ésszerű hidrogénezési reakcióidő alatt nem érhetünk el olyan hozamokat, amilyeneket a metaciklin savaddíciós sóinak kiindulási anyagként való alkalmazásával elérünk. A hidrogénezés reakciósebessége a növekvő hőmérséklettel növekszik. A szobahőmérséklettől 95 °C-ig terjedő hőmérsékletek egyaránt alkalmazhatók, ahhoz azonban, hogy a legjobb hozamokat és legjobb sztereospecifikusságot biztosítsuk, az optimális reakcióhőmérséklet 85 °C és kb. 90 °C között van. 95 °C-nál a hozam valamivel kisebb, mint például 88 °C-nál. 85 °C alatt a katalizétor-rendszernek bizonyos, a hidrogénezési reakciósebességet károsan befolyásoló szenynyezések nyomai iránti érzékenysége kezd jelentkezni. A metaciklinsav addíciós sóinak doxiciklin előállítása céljából történő hidrogénezésével kapcsolatban a jelen találmány számos előnyt mutat, ha a hidrogénezés folyamán a hőmérséklet 85 °C és 90 °C között van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
