200096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikronizált EBSELEN-kristályokat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 200096 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 2- -fenil-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on-t (továbbiakban EBSELEN-t) tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a hatóanyag kiváló biológiai hozzáférhetőségét biztosítják, és egyéb értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Az EBSELEN ismert vegyület (3 027 073 számú német szövetségi köztársaság beli szabadalmi leírás), és R. Weber és M. Renson eljárása szerint állítható elő [Bulletin de la Soc. Chim. de France 7/8, 1124-1126 (1976)], 2-(metil-szeleno)-N-fenil-benzamid és foszfor-pentaklorid reagáltatásával, majd az azt követő hidrolízissel. A hatóanyagként EBSELEN-t tartalmazó gyógyászati készítmények számos betegség kezelésére alkalmazhatók, például fertőzéses megbetegedések megelőzésére és kezelésére, rosszindulatú daganatok kezelésére, immunrendszer stimulálására, vagy szelén-hiányos betegségek esetén. Említésre méltók antiarteriosklerotikus és gyulladásgátló tulajdonságai a reumás betegségek kezelésében. Ezenkívül az EBSELEN alkalmas olyan betegségek kezelésére is, amelyek aktív oxigénmetabolitok fokozott képződésének tulajdonítható sejtkárosodások következtében jönnek létre, mint például a májkárosodás, szívinfarktus, psoriasis és sugárzási ártalmak. A széles hatásspektrum mellett viszont az EBSELEN vízoldhatósága csekély, és így biológiai hasznosíthatósága - ami a vízoldhatóságtól függ - kedvezőtlen. Találmányunk célja olyan szilárd gyógyászati készítmények előállítása volt, amelyek biztosítják az EBSELEN jobb biológiai hasznosíthatóságát. A találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként EBSELEN-t tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények jellemzője, hogy azok az EBSELEN-t mikronizált formában tartalmazzák, az EBSELEN-részecskék átlagos részecskemérete 10 /um-nél kisebb, előnyösen 10 és 0,5 vm között van. A biológiai hasznosíthatóságot mindenek előtt a gyógyászati készítmény alkalmazásával a vérkeringésbe jutott hatóanyag-mennyiség jellemzi. A biológiai hasznosíthatóság vizsgálatára általában a vérszint-görbéket alkalmazzák. Ennek előfeltétele, hogy a hatóanyag vagy az annak megfelelő metabolit a vérben analitikai kémiai eljárással kimutatható legyen, és a vérszint-görbe és a hatóanyag gyógyászati hatékonysága között összefüggés legyen. A vér (plazma )-koncentráció-idő-görbék alatti területeket (AUC = görbe alatti terület) hasonlítjuk össze. A görbe alatti terület az eloszlási térfogatoktól és az eliminációs sebességi állandótól (metabolizmus és kiválasztódás) függően a keringési rendszerbe bejutott hatóanyag-mennyiségnek felel meg. A biológiai hasznosíthatóság jellemzésére a kővetkező paramétereket használhatjuk: a vér(plazma)-koncentráció—idő—görbe alatti területet (AUC), a vér (plazma )-koncentráció—idő—görbe maximumának magasságát ICn>), a vérszint-maximum eléréséhez szükséges időt (T«ax). Törpedisznókon végezve a vérszint-görbe meghatározást, azonos adagolás mellett azt tapasztaltuk, hogy a mikronizált EBSELEN meglepően nagyobb biológiai hozzáférhetőséget mutat. A kémiai úton előállitott, és eddig szokásosan alkalmazott 70 um átlagos részecskeméretű kristályos EBSELENT hasonlítottuk össze a 10 /um-nél kisebb, előnyösen 2 mm átlagos részecskeméretű mikronizált EBSELEN-nel. A kristályos (70 /um részecskeméretű) és mikronizált (2 /um részecskeméretű) EBSELEN-t kemény zselatinkapszulába zárva, 50 mg/kg testtömeg dózisban adjuk éheztetett törpedisznóknak. A fenti módon meghatározott plazma-koncentráció-idó-görbéket az 1. ábrán mutatjuk be. Látható, hogy azok hasonló lefutás mellett igen jelentős különbséget mutatnak a C«ax-értékekben, és ennek következtében az AUC-értékekben is. A mikronizált formában lévő EBSELEN-nel a gyógyszer beadása utáni 1. és 4. óra között 4,5-5,5 mg Se/liter koncentráció érhető el. A kristályos, 70 /um részecskeméretű EBSELEN adagolása esetén a plazma-koncentráció lényegesen alacsonyabb, hasonló Taax-ok mellett 1,5 és 2,5 mg Se/liter között változik. 48 óra múlva mindkét esetben eléri a plazmaszint a végső értéket. Az átlagos AUC-érték (0 és 48 óra között) a két készítmény esetén az alábbi: 41 mg x óra/liter a 70 /um-es 61 mg x óra/liter a 2 /um-es részecskeméretű EBSELEN-t tartalmazó készítmény esetén. A fenti értékekből látható, hogy az új, mikronizált formában lévő EBSELEN jelentős előnyökkel rendelkezik a 70 /um-es formában lévőhöz képest. Az átlagos vérszint kétszeresére növekedik, valamint a vizelettel való kiürülés is, ahol az AUC-érték kb. 50%-kal nagyobb. Az EBSELEN új, mikronizált formájában nagyobb biológiai hasznosíthatóságot mutat, és jobb eséllyel alkalmazható számos betegség esetén, például fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére, az immunrendszer stimulálására, vagy szelénhiányos betegségek kezelésére. Az új, mikronizált forma különösen antiarteriosklerotikus és gyulladásgátló tulajdonságaival tűnik ki. Fenti tulajdonságai következtében különösen reumás betegségek - például artrózisok, vagy krónikus poliartritisz - kezelésére, májbetegségek kezelésére, és bőrbetegségek - például psoriasis -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
