199901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-vázas hidrazonszármazékok előállítására
1 HU 199901B 2 1. táblázat A triciált Naloxon specifikus kötődése (%) Vegyület Ligandkoncentráció 10'7 mól 10'3 mól Oxikodon-hidrazon (ismert vegyület) 92±25 13±7 Dihidromorfinon-szemikarbazon 69± 13 4±6 Dihidromorfinon-fenilhidrazon 4±5 10± 14 Dihidromorfinon-dinitrofenilhidrazon 17±2 0.5±0,7 Oximorfon-dinitrofenilhidrazon 33±1 1±0,3 Dihidromorfinon-tioszemikarbazon 16±5 19±4 Oximorfon-tioszemikarbazon 37±9 0 Naloxon-szemikarbazon 40± 15 22±11 A vizsgálatokhoz a membrám-preparátumot 2) Analgetikus hatás: G.W. Pasternak, H. A. Wilson, S. H. Snyder A vegyületek analgetikus hatékonyságát pat-Molecular Pharmacol. 11 340 — 51 (1975)] közleányon a hot plate és a tail-flick módszerrel vizseménye alapján készítettük. A jelzett Naloxon gáltuk. fajlagos radioaktivitása 72,4 ci/mmól volt /G. 20 A vizsgált vegyületeket gyógyászatilag alkal-Tóth, M. Kramer, F. Sirokmán, A Borsodi, A mazható savakkal (sósav, borkősav, foszforsav) Rónai: J. Label. Comp. Radiopharm. 19 1021 sókká alakítottuk. (1976)/. 2. táblázat Néhány vegyület analgetikus hatékonysága Vegyület Hot Plate Tail Flick ED50 ED50 mg/kg. se. mg/kg. se. Dihidromorfinon-szemikarbazon 0,085 0,13 Chdkodon-szemikarbazon 0,58 0,45 Dihidrokodeinon-tioszemikarbazon 1,7 0,6 Oxikodon-fenilhidrazon (oltalmi körön kívüli vegyület) 0,8 1,2 Oximorfon-dinitrofenilhidrazon 0,37 0,27 Dihidromorfinon-dinitrofenilhidrazon 0,27 0,18 Oximorfon-szemikarbazon 0,9 0,9 Morfin (összehasonlító vegyület) 3,6 5,0 Találmányunk szerint az új (III) általános képletű morfmán-vázas-hidrazonszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű ketonokat — a képletben Z, Rj, R2 és R3 jelentése 45 a bevezetőben megadott — (II) általános képletű hidrazonnal vagy hidrazonszármazékokkal — a képletben Y jelentése a fenti — vagy ezek sójával reagáltatjuk vizes vagy alkoholos oldatban, 20—100 °C hőmérsékleten úgy, hogy az (I) és 50 (II) általános képletű vegyületek mólaránya amennyiben Y jelentése -NH2 csoport, 1:10, amennyiben Y jelentése -NH2-től eltérő és a fenti, 1:1,5. Találmányunkat a továbbiakban példákkal 55 szemléltetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. Az olvadáspontokat Koffler készüléken vagy kapillárisban határoztuk meg, az adatok nem korrigáltak. 60 A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz Merck 5554 szilikagél 60 F2S4 fóliákat használtunk. Futtatószerek: kloroform-aceton-dietilamin 5:4:1 (A); kloroform-metanol-cc.ammónium-hidroxid 90:10:5 (B); kloroform-metanol 9:1 (C); benzol-metanol 8:2 (D). A foltokat UV fényben és Dregendorff reagenssel detektáltuk. A PMR felvételeket Bruker W200SY MHz-es készüléken vettük fel, a kémiai eltolódásokat 6 (ppm) egységben adjuk meg. A geometriai izomerek jellemzésénél az 50-protonhoz viszonyítva jelöljük a transz (E) és cisz (z) izomert. A tömegspektrumok VG —7035 (GC-MS-DS) készüléken, elektronütközéses ionizációs mód szerrel készültek. A tömegszámok után zárójelben a relatív intenzitások szerepelnek. Példák 1. 14-OH-dihidrokodeinon-hidrazon (intermedier a 2. példa szerinti azin előállításához) 10 ml dimetil-formamidban 5 ml 100%-os hidrazin-hidrátot oldunk, majd a fenti oldathoz 65 3
