199901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-vázas hidrazonszármazékok előállítására
1 HU 199901 B 2 részletekben kevertetés közben 2,0 g 14-OH-dihidrokodeinont adunk. Két órát melegítjük vízfürdőn, majd lehűlve 100 ml jeges vízbe Öntjük. A kivált kristályos anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk, 1,5 g nyersterméket kapunk. Szilikagélen kromatografálva (kloroform-metanol 9:1, v/v) a tiszta frakciókat (VRK "B" futtatóelegy) metanolból kristályosítjuk. Olvadáspont: 192 — 94 °C. PMR (CDCI3): 6,6; 6,7dd (H-1,2; 2H); 5,33s (-NH2; 2H deuterálható), 4,93s (H-5/?; 1H), 3,8s (-OCH3; 3H), 2,35s (N-CH3; 3H). MS (Cj8H23N303; 329,38): 329(92), 313(10). 2.14- OH-dihidrokodeinon-azin 0,6 g 14-OH-dihidrokodeinon-hidrazont és 0,7 g 14-OH-dihidrokodeinont 30 ml abs. benzolban oldunk és 4 órát forraljuk. A benzol lepárlása után a maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk: 0,25 g azint kapunk, olvadáspontja 199 -202 °C. PMR (CDCI3): 6,65dd (H-1,2; 2H), 4,95s (H-5/3; 1H), 3,75s (-OCH3; 3H), 2,35s (N-Me; 3H). MS (C36H42N406; 626,73): 626 (8), 611(7), 313(43). 3. Dihidrokodeinon-hidrazon 20 ml abs. metanolban 4 ml abs. hidrazint oldunk és kevertetés közben részletekben hozzáadunk 1,0 g dihidrokodeinont. Két óra kevertetés után a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 50 ml nátrium-tetraborátot adunk és 3x25 ml kloroformmal extrahálunk. A kloroformos részt nátriumkloridos vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárolva 1.0 g olajos hidrazont kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan (B rendszer) minimális azint tartalmaz. Tiszta hidrazon nyerhető preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, de ez is geometriai izomerek keveréke. PMR (CDCI3): 6,7dd (H-1,2 ; 2H), 6,3s (-NH2); 1H transz), 5,25s (H-5 és -NH2; 2H cisz), 4,9s (H-5/?; 1H, transz), 3,8d (-OCH3), 2,35s (N-CH3; 3H), A cisz/transz arány 67/33. MS (Ci8H23N302- 313,38): 313(40), 298(11). 4.14- OH-dihidrokodeinon-szemikarbazon A dihidrokodeinon-szemikarbazon előállításánál leírt módon (Pharmazil 10 180-6 /1955/) 3.0 g 14-OH-dihidrokodeinonból 3,2 g nyersterméket kapunk, amely vékonyrétegen kétkomponensű, szín és anti-izomerek keveréke. Kristályosítással (kloroform-etanol) tiszta szemikarbazon kapható, olvadáspont: 236 — 28 eC. PMR (DMSO-dô): 9,25s (NH; 1H), 6,8dd (H-1,2; 2H), 6,4s (-NH2; 2H), 4,8ls (H-5/?; 1H), 3,75 (-OCH3; 3H), 2,3s (N-Me; 3H). A nyerstermékben két 5-/?-H-ra jellemző érték található: 4,85 (transz) és 5,17 ppm (cisz) értéknél (CDCI3); az izomerek aránya 1:1. MS (C39H24N4Û4 - 372,41): 372(25), 355(58), 313(70). 5.14- OH-kodeinon-szemikarbazon A dihidrokodeinon-szemikarbazon előállításánál leírt módon 3,0 g 14-OH-kodeinonból 2,8 g kristályos nyerstermék képződik, amely vékonyrétegen (A és B rendszer) kétkomponensű, színanti izomerekből áll. Metanolból kristályosítva, egységes termék nyerhető, olvadáspont: 260 — 63 °C. PMR (CDCI3): 8,72s (NH; 1H), 6,7dd (H-1,2; 2H), 6,3d (H-8; 1H), 5,85d (H-7; 1H), 6,19s (H-5/?; 1H; transz), 5,0s (-NH2; 2H) 3,8s (-OCH3; 3H), 2,4s (N-CH3; 3H). MS (C19H22N404 - 370,40): 370(35), 353(22), 313(29). 6.14- OH-dihidromorfinon-szemikarbazon Az előállítás a dihidrokodeinon-szemikarbazonnál leírtakhoz hasonló, csak két óra a reakcióidő. 3,0 g 14-OH-dihidromorfinonbóI 2,5 g szemikarbazon képződik, amely vékonyrétegen homogén. Etanolból kristályosítva az olvadáspont 217-20 °C. PMR (CDCI3): 8,35s (NH; 1H), 6,6dd (H-1,2; 2H), 6,0s (-NH2; 2H), 4,93s (H-5/?; 14; transz), 2,3s (N-Me; 3H). MS (C18H22N404 - 358,39): 358(5), 327(49). 7. Dihidromorfinon-szemikarbazon 2,85 g dihidromorfinonból a 14-OH-dihidromorfinon-szemikarbazonnál leírt módon 3,2 g dihidromorfinon-szemikarbazon nyerhető. Az anyag vékonyrétegen egy minor szennyező komponenst is tartalmaz, de metanolos átkristályosítással homogén terméket kapunk. Olvadáspontja: 195 — 98 °C. PMR (DMSO-d6) 6,6dd (H-1,2; 2H), 6,4s (-NH2; 2H), 4,9s (H-5/?; 1H), 2,3s (N-Me; 3H). A nyerstermékben az 5/9-protonok /?-értékei: 4,9 (transz) és 5,34 (cisz) ppm; az izomerarány 71:29. MS (C18H22N403 - 342,39): 342(58), 325(85), 283(86). 8. Naloxon-szemikarbazon 0,65 g Naloxonból és 0,25 g szemikarbazid-klórhidrátból a 14-hidroxi-dihidromorfinon-szemikarbazon előállításánál leírt módon 0,5 g Naloxon-szemikarbazon képződik, amely vékonyrétegkromatográfiásan homogén. Olvadáspontja: 239 — 42 °C (bomlik). PMR (DMSO-dô): 9,15s (NH; 1H), 6,45dd (H-1,2; 2H), 5,8m (allil-proton; 1H), 5,0—5,2m (allil-proton; 2H), 4,75s (H-5/?; 1H). MS (C2oH24N404 - 384,42): 384(6), 298(12). 9. Naloxon-metiléter-szemikarbazon 15 ml vízben 0,25 g szemikarbazid-klórhidrátot oldunk, és 0,68 g Naloxon-metilétert adunk hozzá, majd két órát melegítjük vízfürdőn. Lehűtve lúgosítjuk (pH ~ 9; tömény szódaoldat) és a kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk. 0,6 g nyersterméket kapunk, amely vékonyrétegen két foltot ad (szin-anti geometriai izomerek keveréke). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
