199877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ANF-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199877 B 2 elektrolit, vérnyomás, szemvíz nyomás, renin vagy aldoszteron homeostasis következménye, és amelyek lehetnek például magas vérnyomás, vesebetegség, hiper aldosteronemia, szívnagyobbodás, glaukóma és pangásos szívbetegség. A kezelés során a betegnek az (1) általános képletű vegyidet terápiásán hatásos mennyiségét adjuk. A fentiekben beteg alatt melegvérű állatokat, mint például emlősöket értünk, amelyek a fenti betegségekben szenvednek. Az elnevezés körébe beleértendők például a kutyák, a macskák, a patkányok, az egerek, a lovak, a szarvasmarhák, a juhok és az emberek. Terápiásán hatásos mennyiség az a mennyiség, amely egyszerre vagy többszöri dózis alkalmazása esetén kívánt terápiás hatást fejt ki és jelentősen megváltoztatja a folyadék, elektrolit, renin, aldoszteron, szemvíz nyomás vagy vérnyomás abnormális értékeit a normális értékek felé olyan betegek esetében, amelyek ilyen szimptómával rendelkeznek. A fent leírt betegségben szenvedő betegnek az (1) általános képletű vegyület a kezelés során bármely módon adagolható, amely a vegyületet biológiailag felvehető formában szolgáltatja. Az adagolás útja lehet orális és parenterális. Például az (1) általános képletű vegyületek adagolhatók orálisan, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Általában előnyösen parenterális adagolást alkalmazunk. Az (1) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyisége körülbelül 0,5 mikrog/kg testsúly/nap - körülbelül 50 millig/kg testsúly/ /nap érték lehet. Beleértendő, hogy a terápiásán hatásos dózis, egyebek mellett számos, alábbi tényező függvénye: a kezelt emlős fajtája; a beteg mérete, kora és általános egészségi állapota; a kezelt speciális betegség fajtája; a betegség súlyossága; az adott beteg reakciója a kezelésre; az adagolt adott vegyület fajtája; az adagolás módja; az alkalmazott formált alak biológiai felvehetőségi jellemzői; a választott dózisrend; párhuzamos egyéb kezelés alkalmazása; és más egyedi körülmények. Az adott esetben alkalmazandó megfelelő dózis értékét szakember határozza meg, aki jártas analóg eredmények alapján a megfelelő dózis kiválasztásában. Ennélfogva a megadott dózisértékek csak illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány szerinti eljárás határértékeit. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amely alkalmas az (1) általános képletű vegyület betegeknek való adagolására. Az eljárás során egy vagy több (1) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozó és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A formált alakokat a szakirodalomban ismert standard eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti formálási eljárásban az (1) általános képletű vegyület általában hordozóanyaggal keverjük, hordozóanyaggal hígítjuk, hordozóanyagba foglaljuk, amely lehet kapszula, zacskó vagy más tartó. Az (1) általános képletű anyaghoz kevert vagy hígítóanyagként alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag(ok) lehetnek szilárd, félszilárd, vagy folyékony anyagok, amelyek az (1) általános képletű aktív hatóanyag számára hordozóanyagként, töltőanyagként vagy közegként szolgálnak. így az előállított formált alak lehet tabletta, pirula, por, ostya, zacskó, elixir, emulzió, oldat, szirup, gél, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcs, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por. Néhány alkalmazható hordozóanyag, hígítóanyag, például a laktóz, dextróz, szaccharóz, szorbitol, annitol, keményítő, arab mézga, kálciumfoszfát, alginátok, kálciumszilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnéziumsztearát, víz és ásványi olaj. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifikáló szereket, szuszpendálószereket, tartósító anyagokat, édesítőanyagokat, ízesítő anyagokat vagy színezőanyagokat. A találmány szerinti formált alakok lehetnek azonnali, fenntartott, vagy késleltetett aktív (1) általános képletű anyag kibocsátású formák. Ezek előállítása a szakirodalomban ismert eljárással történhet. Orális adagolás céljára az (1) általános képletű vegyületet hordozó és hígítóanyagokkal keverjük és tablettává préseljük vagy zselatin kapszulákba töltjük. A keveréket és más eljárás szerint folyadékban, mint például 10%-os vizes glükóz oldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben, és hasonlókban oldhatjuk és intravénásán vagy injekció formájában adagolhatjuk. Ilyen oldatok kívánt esetben liofilizálhatók és steril ampullákban tárolhatók, majd a felhasználás időpontjában steril vízzel újra oldhatók és intramuszkuláris injekció formában alkalmazhatók. A formált alakok előnyösen egységdózis formájúak, ahol minden egyes dózis körülbelül 5 mikrog — körülbelül 1000 mg, szokásosabban körülbelül 5 mikrog — körülbelül 100 mg egy vagy több (1) általános képletű aktív hatóanyagot és alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz. Az "egységdózis" forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő formákat értünk, amelyek alkalmasak ember vagy más beteg számára történő adagolásra. Minden egység előre meghatározott mennyiségű (1) általános képletű aktív hatóanyagot tartalmaz, amely hatásos terápiás kezelés kifejtésére alkalmas mennyiségben egyetlen dózis formájában vagy többszöri adagolású dózis részenként alkalmazzuk. A természetesen előforduló rANFj_28 pepiidről és fragmenseiről in vitro módszerekkel kimutatták, hogy megkötődnek az ANF-specifíkus kötési helyein számos szövet membránjain. Például az érrendszeri simaizom sejtekhez, a vesekéreg sejtekhez és az agyszövethez kötődnek. Úgy vélik, hogy az ilyen aktív kötődési helyekhez való megkötődés legalábbis részben bemutatja azt a mechanizmust, ahol az ANF kifejti hatását in vivo körülmények között. Az (1) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
