199877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ANF-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199877 B 2 lis adagolás előnyös, amely lehet például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló adagolás. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas az (1) 5 általános képletű vegyidet adagolására. A találmány szerinti formált alakok egy vagy több (1) általános képletű vegyidet hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaznak. 10 A találmány szerinti eljárás leírásában az alábbi aminosav rövidítéseket alkalmazzuk: Alá — alanin, Asn — aszparagin, Asp — aszparagin sav, IS Arg — arginin, Gin — glutamin, Gly - glicin, Ile — izoleucin, Leu - leucin, 20 Met — metionin, Phe — fenilalanin, Ser — szerin, Tyr — tirozin, Aoa — amino-oktánsav távtartó csoport. 25 A fenti leírás során megadott bármely aminosav maradék a peptid molekulában minden esetben kétvegyértékű aminosavmaradékot jelent. Például a Gly rövidítés alatt a (42) képletű kétvegyértékű gyököt értjük. 30 A fent felsorolt aminosavak a glicin kivételével optikailag aktív csoportot jelentenek, mivel aszé na tömjük aszimmetrikus. A természetesen előforduló aminosavak L-konfígurációjúak. A találmány szerinti leírásba beleértendő, hogy az 35 aminosavat a természetes L-konfigurációban értjük, hacsak a speciális D-konfigurációt külön nem jelezzük. Például az alkalmazott Ser rövidítés a szerin L-konfigurációját jelenti. Mint ahogy ez a szakirodalomban a peptidek 40 szerkezetével kapcsolatosan általánosan alkalmazott .az amino-terminális csoportot a bal oldalon és a karboxil terminális csoportot a jobb oldalon tüntetjük fel. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a megadott peptidek a megfelelő 45 aminosavakból épülnek fel, amelyek szokásos peptid kötésekkel kapcsolódnak egymáshoz, amint ez a szakirodalomban ismeretes. Az (1) általános képletű vegyületekben az A8-10. Aïs-H. A16 —18» A17-19. A20-22 és A24 50 Vegyidet Alap szerkezet száma la. ANFll-28 2. ANF8,10-28 3. • ANF8-14,18-28 4. ANF8-15,19-28 5. ANF8-16,20-28 6. ANF18-19,23 -28 7. ANF8-23,27-28 8. ANF8-16,23-28 _26*ként jelölt aminosav egységek közül egyet vagy többet kétvegyértékű (41) általános képletű csoporttal helyettesítünk, ahol az általános képletben Z jelentése 5-9 szénatomszámú alkiléncsoport. A fent megadott kétvegyértékű csoportok, amelyeket mint "távtartó" csoportokat alkalmazunk, aminocsoporttal szubsztituált karbonsavak és az (1) általános képletű vegyületekbe szokásos peptid kötésekkel vannak beépítve. Általában előnyös, hogy egy aminosav egységet vagy szomszédos aminosav egység csoportot olyan távtartó egységgel helyettesítsünk, amelynek az N- és karboxilcsoport végcsoportok közötti hossza körülbelül egyezik a helyettesített aminosav vagy szomszédos aminosav csoport terminális alfa-N- csoportja és alfa-karboxil-csoportja közötti távolsággal. így fenntartható a körülbelül térbeni távolság azok között az aminosavak között, amelyeket nem helyettesíthetünk. Például előnyösen három szomszédos aminosav egység helyettesítésére a 7-amino-heptánsav vagy 8-amino-oktánsav kétvegyértékű csoportja alkalmas. Feltételezzük, hogy a szóbanforgó vegyület bizonyos részeiben az aminosav maradékok jelenléte előfeltétele annak, hogy a vegyület az ANF receptorokhoz kötődjön. Ugyanis vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (1) képletű vegyület körülbelül An — A^ aminosav egységei és az A77 egység segíti elő a vegyület ANF receptorhoz való kötődését. Az 1. táblázatban megadunk néhány előnyösen alkalmazható (1) általános képletű vegyületet, bár ezek nem jelentik az előnyös vegyületek kizárólagos körét. 1. táblázat Aoa jelentése 8-amino-oktánsav, ANF jelentése rANF vagy hANF. Az "Alap szerkezet" azt jelzi, hogy ezek az (1) általános képletű vegyületek azonos aminosavakból épülnek fel az rANF és hANF vegyületekkel a megadott pozíciókban. Például az "ANF81o_28" azt jelenti, hogy a vegyület ugyanazon aminosavakból épül fel, mint amíg az rÁNF vagy hANF Ag, A10 —A28 helyzetére megadottak. Az Rj csoport jelentését a táblázatban külön közöljük. A távtartó csoportokat jelöljük és helyzetüket felső index segítségével adjuk meg. Például az "Aoa17-19,20 Jr22" jelölés azt jelenti, hogy a vegyület két 8-amino-oktánsav egységet tartalmaz az A17-Ai9 és az A2o-A22 helyzetek között. R1 Távtartó csoport H-Ser-Ser-NHAoa8'10 H-Ser-Ser-NHAoa9 11 H-Ser-Ser-NHAoa15-17 H-Ser-Ser-NHAoa10 ~18 H-Ser-Ser-NHAoal7-i9 H-Ser-Ser-NHAoa20-22 H-Ser-Ser-NHAoa24-16 H-Ser-Ser-NHAoal7-19,20-: 3
