199877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ANF-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199877 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlet ű ANF-peptidek előállítására. A sejten kívüli folyadék természetes szabályozása állatokban komplex kapcsolatban van különféle hormonális és neurológiai funkciókkal. Az utóbbi időben felfedezték, hogy a szívpitvar által termelt polipeptid hormon fontos szerepet játszik a test nátrium, víz és vérnyomás homeostatikus szabályozásában. Ez a polipeptid hormon az atrialis nátrium uretikus faktor (ANF), de mint cardionatrin és atriopeptin ismert. A továbbiakban az egyszerűség kedvéért ezt az anyagot ANF névvel jelöljük. Az ANF peptidek családját izolálták és meghatározták aminosav szekvenciájukat. Ezek az ANF peptidek, amint ezt kimutatták, 21-216 aminósavat tartalmaztak a szokásos kapcsolódási mód szerint, amely egy vagy több diszulfidot híddal kötött 17 aminosavból álló sort tartalmazott; amelyekben különféle amino- és karboxil-terminális csoportok kapcsolódtak a cisztein egységhez. Azt találták, hogy az ANF peptidek különféle kötési helyekhez kötődnek különféle szövetekben, mint például a vesében, a mellékvese, az aorta, és az ér simaizom szövetben, amely kötődés körülbelül 50 pikomól (pM) — körülbelül 500 nanomól (nM) közötti (Needleman, Hypertension, 7, 469 /1985/). Ezen túlmenően úgy vélik, hogy az ANF specifikus receptorokhoz kötődik az agyban és valószínűleg neuromodulátorként és közönséges perifériás hormonként is hat. Az ANF biológiai sajátságai közé tartozik, hogy potenciális diuretikus (nátriuretikus és értágító) vérnyomáscsökkentő hatással, valamint renin és aldoszteron enzim kiválasztást inhibiáló hatással rendelkezik (de Bold, Science, 230. 767 /1985/). Ennélfogva feltehető, hogy az ANF és az ANF analógok biológiai aktivitása hatásos kezelést biztosít olyan betegek esetében, amelyek folyadék, elektrolit, vérnyomás, intraocularis, renin, vagy aldoszteron homeostasis rendellenességben szenvednek, amely betegségek, nem teljes körben ismertetve, lehetnek például a magas vérnyomás, a vesebetegségek, a hyperaldoszteros kiválasztás, a szívnagyobbodás, a zöldhályog és a pangásos szívbetegség. Patkány pitvari szövetéből 28 aminosav egységből álló ANF fragmenst izoláltak, amely az alábbi szekvenciával rendelkezik: H-Seri-Leu-Arg-Arg-Ser5-Ser-Cys-Phe-Gly-Giyio Ser-Gin-Ala-Gly-Ileij-Arg-Asp-Ile-Arg Gly2o-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser25-Phe-Arg-Tyr-OH, ahol a Ser} aminosav a terminális amino-egységet, a Tyrjg pedig a terminális karboxil-egységet jelenti, és az egyes aminosavak sorrendi számukkal jelöltek az amino-védőcsoporttól kezdődően a karboxil-végcsoport felfelé haladva. Ezt a peptidet rANFi.M jellel jelölik. Megfelelő hasonló biológiai aktivitással rendelkező peptid fragmenst izoláltak humán pitvari szövetből, amely a rANFi_ 28-tól csak abban tér el, hogy a 12 helyzetű "Ile" egységet "Met" egység helyettesíti (Needleman és munkatársai, Hypertension 7, 469 /1985/). Ezt azt emberi ANF peptidet hANFi_28 névvel jelöljük. A találmány szerzői felfedeztek bizonyos új vegyületeket, amelyek hatásosan kötődnek az ANF receptorokhoz és ANF-szerű biológiai hatással rendelkeznek. Feltehető, hogy ezek az anyagok hatásosan alkalmazhatók folyadék, elektrolit, vérnyomás, intraocular» nyomás, renin vagy aldoszteron homeostasis rendellenesség következtében előálló betegségben szenvedő betegek kezelésére. Részletesebben a találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben Rl jelentése H-Ser-Ser-NH-csoport, Xj és X3 jelentése metiléncsoport, Ag jelentése Phe, A9 jelentése Gly, Árjelentése Gly* Au jelentése Arg, Aj2 jelentése Ile, Árjelentése Asp, Aj4 jelentése Arg, A15 jelentése Ile, A16 jelentése Gly, Árjelentése Alá, Árjelentése Gin, Árjelentése Ser, A20 jelentése Gly, A21 jelentése Leu, A22 jelentése Gly, A24 jelentése Asn, A25 jelentése Ser, A26 jelentése Phe, A27 jelentése Arg, A28 jelentése Tyr, Y jelentése -NH2, ahol az -Ag-Aç-AiQ-, -A15-A16-A17‘. A16‘AirA18-. -AirA18-A19-. -A20- -A21-A22- vagy az -A24-A25-A26-csoport közül valamelyik, vagy az -A8-A9-Ai0-, -A17-A18-A18-, -A20"A21‘A22‘> -A24-A25-A26-csoPortok egy vegyértékű (41) általános képletű csoporttal vannak helyettesítve, ahol Z jelentése 5-9 szénatomszámú alkilén-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény olyan betegségben szenvedő betegek kezelésére alkalmas, amely folyadék, elektrolit, vérnyomás, intraoculáris nyomás, renin vagy aldoszteron homeostatis rendellenesség következménye, és amely lehet például magas vérnyomás, vesebetegség, hiperaldosteronemia, szívnagyobbodás, glaucoma és pangásos szívbetegség. A kezelés során a betegnek a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. A fenti betegségben szenvedő betegnek a kezelés során az (1) általános képletű vegyületet orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk bármely módon, amely alkalmas a hatásos mennyiség bevezetésére. Általában a parenterá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
