199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 4. példa A 2. példával analóg módon N-(l-metoxi-karbonil-3-metiI-butil)-N’-(2S-hidroxi-3S-(BOC-Phc-(imi-BOM-His)-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidból (op.: 177-179 °C, előállítás: 1- -amino-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2S-ol reakciója lS-metoxi-karbonil-3-metil-butil-izocianáttal THF-ben 2 óra, 20 °C) N-(lS-metoxi-|tarbonil-3-metil-butil)-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexi!-butil)-karbamiddá (op.: 128 —129 °C), a BOC csoport lehasltása, reakció BOC-(imi-BOM-His)-OH-val N-(lS-metoxi-karbonü-3-metil-butil)-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamiddá (op.: 73 °C), a BOC csoport ismételt léhasítása és reakció BOC-Phe-OH-val), N-(1S-metoxi-karbonil-3-metil-butil)-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidot kapunk. Op.: 180 — 182 °C (bomlik). Analóg módon N-(lS-metoxi-karbonil-3-met-il-butil)-N’-/2R-hidroxi-3S-(BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidból (op.: 87 — 88 °C) N-(lS-metoxi-karbonil-3-metil-butil)-N’-/2R-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidot kapunk (op.: 171-172 °C). 5. példa A 2. példával analóg módon N-/lS-N-(3-amino-5,6-dimetiI-pirazin-2-il-metil)-karbamoil-3- -metil-butil/-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamidból (op.: 211 — 213 °C, előállítás: N-(lS-metoxi-karbonil-3-metil-butil)-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamid elszappanosítása 2n NaOH-val dioxánban N-(lS-karboxi-3- -metil-butiI)-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4- -ciklohexil-butil)-karbamiddá (op.: 145 — 147 *C), reakció 2-amino-metil-3-amino-5,6-dimetil-pirazin/DCCI/HOBt eleggyel N-/lS-N-(3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2-il-metil)-karbamoil-3- -metil-butil/-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4- -ciklohexil-butil)-karbamiddá (op.: 105 — 106 *C), a BOC csoport lehasítása, reakció BOC-(imi-BOM-His)-OH-val N-/lS-N-(3-amino-5,6- -dimetil-pirazin-2-il-metil)-karbamoil-3-metil-butil/-N’-/2S-hidroxi-3S-BOC-(imi-BOM-His)-amino-4-ciklohexil-butil/-karbamiddá (op.: 184- —186 °C), a BOC csoport ismételt lehasítása és reakció BOC-Phe-OH-val) N-/lS-N-(3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2-il-metil)-karbamoil-3- -metil-butil/-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamidot kapunk (op.: 177-179 °C). 6. példa A 2. példával analóg módon N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-(imi-BOM-His)-amino)-4-ciklohexil-butil/-izopropil-szulfonamidból (előállítás: 2S-BOC-amino-3-ciklohexil-propanál reakciója trimetil-szilil-cianid/ZnJ2-vel THF-ben 0 °C-on 2- -hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butironitrillé (2S- és 2R-epimer elegy), reakció dimetil•terc-butil-szilil-klorid/imidazollal DMF-ben 20 °C hőmérsékleten és ezt követő kromatográfiás szétválasztás 2S-dimetil-terc-butil-szilil-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butironitrillé (op.: 83- —85 "C, emellett 2R-epimer, op.: 113 — 114 °C), reakció Raney-nikkelen 10%-os metanolos amóniában 5 bar és 60 °C mellett 2S-dimetil-terc•butil-szilil-oxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil-aminná (olaj), reakció tetrabutil-ammónium-fiuoriddal THF-ben 20 °C mellett l-amino-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-bután-2S-ollá, reakció -izopropil-szulfonil-kloriddal CHClypiridin eledben 5 °C mellett N-(2S-hidroxi-3S-BOC-amino-4-ciklohexil-butil-izopropil-szulfonamiddá (op.: 156 °C) és a peptid oldallánc felépítése a 2. példával analóg módon) N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-izopropil-szulfonamidot kapunk, op.: 117 °C /bomlik/. Analóg módon állíthatók elő: N-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4- -ciklohexil-butil/-metil-szulfonamid (op.: 170 #C), N-/2S-hidroxi-3S-(IPOC-Phe-His-amino)-4- -ciklohexil-butil/-izopropil-szulfonamid (op.: 156 °C). 7. példa 4,77 g N-/lS-N-(3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2-il-metil)-karbamoil-3-metil-butil/-N’-/2S-hidroxi-3S-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamid 60 ml diklór-metánban felvett oldatát 1,01 g N-metil-morfolinnal elegyítjük. Kevertetés közben hozzáadunk 3,22 g BOC-Phe-Gly-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI 50 ml diklór-metánban felvett oldatát, 14 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten kevertetjük, a kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így 5,5 g N-/lS-N-(3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2-il-metil)-karbamoiI-3- -metil-butil/-N’-(2S-hidroxi-3S-BOC-Phe-Gly-amino-4-ciklohexil-butil)-karbamidot kapunk, op.: 132 °C /bomlik/. Gyógyszerkészítmények előállítása A példa: Injekciós készítmény 100 g N-izopentil-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben felvett oldatát 2 n sósavval pH - 6,5 értékre állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa: Szuppozitórium 500 g N-szek-butil-N’-/2S-hidroxi-3S-(BOC-Phe-His-amino)-4-ciklohexil-butil/-karbamid, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden szuppozitórium 500 mg hatóanyagot tartalmaz, SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű aminosavszármazékok előállítására, a képletben X jelentése 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy morfolino-karbonil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
