199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 X jelentése hidrogénatom, ETOC, IPOC, BOC, MC, Z jelentése -alfa-Nal-His-, -Phe-Gly-, -Phe-His-R2és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport, 2-ciklohexil-etil-csoport vagy benzilcsoport és n értéke 1; (lb) : X jelentése hidrogénatom, ETOC, IPOC, BOC, MC, Z jelentése -alfa-Nal-His-, -Phe-Gly-, -Phe-His-R2és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 1; (lc) : X jelentése hidrogénatom, IPOC, BOC vagy MC, Z jelentése -Phe-Gly-, -Phe-His-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport vagy benzilcsoport n értéke 1; (ld) : X jelentése BOC, Z jelentése -Phe-His-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése ciklohexil-metil-csoport és n értéke 1. Előnyösek továbbá az (I) képletű vegyületek (la’) —(Id’) csoportjai, amelyek az (la) —(Id) csoportoknak megfelelnek, azonban E jelentése -CONH- csoport, Y jelentése izopropilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport vagy izopentilcsoport, ciklohexilcsoport, -CHR5Q általános képletű csoport, R5 jelentése 2—4 szénatomos alkilcsoport, Q jelentése 1 — 5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy N-(3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2- -il-metil)-karbamoil-csoport. Előnyösek továbbá az (I) képletű vegyületek (la’’) — (Id’’) csoportjai, amelyek megfelelnek az (la) — (Id) csoportoknak, azonban E jelentése -COO- csoport, Y jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport. Előnyösek továbbá az (I) képletű vegyületek (la’”) — (Id’”) csoportjai, amelvek megfelelnek az (la) — (Id) csoportnak, azonban E—Y jelentése 1 — 5 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy ciklohexil-szulfonil-csoport. Előnyösek továbbá az (1) képletű vegyületek (la)-(Id), (Ia’)-(Id’), (la”)-(Id”), (Ia’”)— (Id’”) csoportjai, ahol egy vagy több következő feltétel teljesül: (a) X jelentése BOC-től eltérő, (b) X jelentése ETOC, IPOC, MC, (c) X jelentése IPOC, (d) X jelentése MC, (e) Z jelentése -Phe-His-től eltérő, (f) Z jelentése -Phe-Gly-, (g) R3 jelentése ciklohexil-metil-csoporttól eltérő. (h) R3 jelentése benzilcsoport, (i) E jelentése -COO- képletű csoport, (j) E jelentése -SO2- képletű csoport, (k) E —Y jelentése -CO-NH-ciklohexil-csoport, (l) E-Y jelentése -CO-NH-CHRsQ képletű csoport. Az (I) általános képletű aminosav-származékok a találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy a) azokat a hisztidin imidazol csoportján védett származékukból szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel felszabadítjuk, vagy b) (II) általános képletű karbonsavat, a képletben G1 jelentése (a) Z1, (b) Z, vagy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk, a képletben G2 jelentése (a) -Z2-NR2-CHR3-CHOH-(CH2)n-NR4-E-Y vagy (b) -NR2-CHR3- -CHOH-(CH2)„-NR4-E-Y képletű csoport, és Z1 + Z2 jelentése együtt Z. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy az előállításukhoz alkalmazott kiindulási anyagok továbbiakban önmagában ismert módon állíthatók elő, így az irodalomból ismert eljárásokkal (például Houben-Weyl: Methoden dr organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, valamint 45.665., 77.028, 77.029, 81.783. számú európai közrebocsátási irat), amelynek során az adott átalakításhoz ismert és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazunk. Ennek során alkalmazhatunk ismert, a leírásban közelebbről nem említett eljárásokat is. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is előállíthatók, amelynek során azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az előállítás során előnyösen úgy járunk el, hogy az (1) általános képletű vegyületeket védett származékukból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. SzolvoUzishez, illetve hidrogenolízishez előnyösen alkalmazható kiindulási anyagok azok, amelyek egy vagy több szabad aminocsoport és/vagy hidroxilcsoportot tartalmazzák, elsősorban azok, amelyek nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett amino védőcsoportot tartalmaznak, előnyösen például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek His csoport helyett N(im)-R-His csoportot tartalmaznak, ahol R9 jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP. Előnyös kiindulási anyagok továbbá, amelyek a hidroxicsoporthoz tartalmazó hidrogénatom helyett hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak, például X-Z-NR2-CHR3-CHOR10-(CH2)n* -NR4-E-Y- képletű vegyületek, ahol R10 jelentése hidroxil védőcsoport. A kiindulási anyag molekulájában lehet több azonos vagy különböző módon védett aminocsoport és hidroxilcsoport. Ha a védőcsoportok egymástól különböznek, sok esetben szelektíven is lehasíthatók. Az "amino védőcsoport" általánosan ismert kifejezés és olyan csoportot jelent, amely alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
