199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai átalakulástól megvédjen (blokkoljon), de könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik végén végrehajtották. Az ilyen csoportok tipikus például a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acilcsoportok, arilcsoportok (például DNP), aralkoxi-metilcsoportok (például BŐM) vagy aralkilcsoportok (például benzilcsoport, 4-nitrobenzilcsoport, trifenil-metilcsoport). Mivel az amino védőcsoportot a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után eltávolítják, annak típusa és mérete általában nem kritikus, előnyösen azonban az 1 — 20, elsősorban 1 — 8 szénatomos csoportokat alkalmazzuk. Az "acilcsoport" kifejezést a leíráson belUl a legszélesebb körben értjük. Beletartoznak az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szilikonsavakból levezethető acilcsoportok, valamint előnyösen az alkoxi-karbonilcsoport, aril-oxi-karbonil-csoport és elsősorban az aralkoxi-karbonilcsoport. Az ilyen típusú aCilcsoportokra példaként említhető az alkanoilcsoport, mint acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, az aralkanoilcsoport, így fenil-acetilcsoport, az aroilcsoport, így benzoilcsoport vagy toluilcsoport, az aril-oxi-alkanoilcsoport, így POA, az alkoxi-karbonilcsoport, így metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonil-csoport, 2,2,2-triklór-etoxikarbonilcsoport, BOC, 2-jód-etoxi-karbonilcsoport, az aralkil-oxi-karbonilcsoport, így CBZ (karbobenzoxi-csoport), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport, FMOC. Előnyös amino védőcsoport a DNP és BŐM, valamint CBZ, FMOC, benzilcsoport és acetilcsoport. A "hídroxi védőcsoport" kifejezés általánosan ismert és olyan csoportot jelöl, amely alkalmas arra, hogy a hidroxilcsoportot a kémiai átalakulástól megvédje, azonban könnyen eltávolítható, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula másik részén végrehajtottuk. Ilyen csoportokra tipikus példaként említhetők a fent felsorolt szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoportok, aralkilcsoportok vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoport típusa és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítható. Előnyösen alkalmazhatók az 1—20, előnyösen az 1 -10 szénatomos csoportok. Hidroxi védőcsoportokra példaként említhető többek között a benzilcsoport, p-nitrobenzoilcsoport, p-toluol-szulfonilcsoport és acetilcsoport, ezen belül elsősorban a benzilcsoport és az acetilcsoport. A kiindulási anyagként alkalmazott (1) általános képletű vegyületek funkciós származékai az aminoçav-szintézis és peptidszintézis szokásos módszereivel előállíthatók, például az idézett irodalmakban leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítását a funkciós származékból az alkalmazott védőcsoporttól függően végezhetjük például erős savval, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal, valamint más, erős, szervetlen savval, így sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsawal vagy szulfonsavval, így benzol- vagy p-toluol-szulfonsawal. Az eljárás megvalósítható inert oldószer jelenlétében is, de ez nem minden esetben szükséges. Inert oldószerként előnyösen alkalmazhatók a szerves oldószerek, például karbonsavak, így ecetsav, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, az amidok, így dimetil-formamid (DMF), a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, valamint az alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol, továbbá a víz. Felhasználhatók a fent említett oldószerek elegyei is. A trifluor-ecetsavat általában feleslegben alkalmazzuk további oldószer felhasználása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A lehasítás reakcióhőmérséklete általában 0 — 50 °C, előnyösen 15 — 30 °C (szobahőmérséklet). A BOC csoport előnyösen lehasítható például 40%-os trifluor-ecetsawal metilénkloridban vagy mintegy 3-5n sósawal dioxánban 15 — 30 °C közötti hőmérsékleten, az FMOC csoport mintegy 5 —20%-os, dimetil-formamidos dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin-oldattal 15- — 30 °C közötti hőmérsékleten. A DNP csoport lehasítható például mintegy 3 — 10%-os, dimetil-formamid/vizes 2-merkapto-etanol oldattal is 15 — 30 °C közötti hőmérsékleten. A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok (például BŐM, CBZ vagy benzilcsoport) eltávolíthatók például hidrogénnel kezelve katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, célszerűen hordozón, így szénen) jelenlétében is. Oldószerként felhasználhatók a fent felsorolt oldószerek, előnyösen például az alkoholok, így metanol vagy etanol, valamint az amidok, így dimetil-formamid. A hidrogenolízist általában 1-100 °C közötti hőmérsékleten és 1—200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20 — 30 °C hőmérsékleten és 1 —10 bar nyomáson végezzük. A CBZ csoport hidrogenolízise megvalósítható például 5 — 10%-os Pd/C katalizátoron metanolban 20 — 30 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók közvetlen peptid-szintézissel is (II) általános képletű karbonsavakból és (III) általános képletű aminokból. Karbonsavként előnyösen alkalmazhatók például az X — Z—OH általános képletű vegyületek, aminvegyületként a H-NR2- -CHR3-CHOH-(CH2)„-NR4-E-Y általános képletű vegyületek. A peptidkötés összekapcsolható azonban a Z csoporton belül is, ennek során X-Z^OH általános képletű karbonsavat H-Z2- -NR2-CHR3-CHOH-(CH2)n-NR4-E-Y- általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, ahol Z1 + Z2 jelentése együtt Z. Az eljárást célszerűen a peptid-szintézis szokásos körülményei között valósítjuk meg (például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 15/11. kötet, 1-806. oldal /1974/). A reakciót célszerűen dehidratálószer, például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid, valamin tpropán-foszfonsav-anhidrid (Angew. Chem. 92, 129 /1980/) difcnil-foszforilazid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében inert ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
