199875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199875 B 2 A találmány tárgya eljárás aminosav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű aminosav-származékok előállítására, a képletben X jelentése 1 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy morfolino-karbonil-csoport, Z jelentése -Phe-His-, alfa-Nal-His- vagy - -Phe-Gly-, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése cikloalkilrészében 4 — 7 szénatomos és alkilrészében 1 — 4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy alkilrészében 1 — 4 szénatomos fenil-alkil-csoport, n értéke 1 vagy 2, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 7 szénatomos alkilcsoport, E jelentése -CONH-, -COO- vagy -SOj-csoport és Y jelentése hidrogénatom, 1 — 7 szénatomos alkilcsoport, 4 — 7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CHRSQ általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 2 —6 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése 1 — 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy aminocsoporttal és/vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált N-(2-pirazino-metil)-karbamoil-csoport. Hasonló vegyületek ismertek a 77.028., 155.809., 156.321., 156.322., 163.237. számú európai közrebocsátási iratokból, valamint a 4.599.198. számú USA-beli szabadalmi leírásból. A találmány feladata, hogy előnyös farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket dolgozzunk ki. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban gátolják az emberi plazma renin aktivitását. Ez a hatás kimutatható például F. Fyhrquist és munkatársai módszerével (Clin. Chem., 22, 250 — 256 /1976/). Megjegyezzük, hogy ezek a vegyületek a renin specifikus gátlói, más aszpartil-proteinázok például pepszin és katepszin D) gátlására általában lényegesen nagyobb koncentráció szükséges. Az új vegyületek gyógyszerként felhasználhatók az emberi és állatgyógyászatban, elsősorban szív, keringési és véredény megbetegedések kezelésére és megelőzésére, ezen belül hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Az új vegyületek felhasználhatók továbbá diagnosztikai célokra is, hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél a patológiás állapot fenntartásához szükséges renin aktivitás pótlás meghatározására. Az aminosav-maradékok jelölésére alkalmazott rövidítések a következő aminosavak -NH-CHR-CO- képletű csoportjára vonatkoznak (ahol R minden funinosavnál ismert speciális jelentéssel bír): Gly glicin, His hisztidin, N(im)-alkil-His az imidazolgyűrfl 1-- helyzetében szubsztituált hisztidin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 alfa-Nal Phe Boc imi-BOM port az imidazolgyűrű CBZ DNP imi-DNP port az imidazolgyűrű ETOC FMOC -karbonil, IPOC MC DCCI imid HOBt azol. alfa-naftil-alanin fenilalanin, terc-butoxi-karbonil, benzil-oxi-metil-cso-1-helyzetében, benzil-oxi-karbonil, 2.4- dinitro-fenil, 2.4- dinitro-fenil-cso- 1-helyzetében etoxi-karbonil, 9-fluorenil-metoxi-izopropoxi-karbonil, morfolino-karbonil, diciklohexil-karbodi-1-hidroxi-benzotri-Ha a felsorolt aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, úgy a továbbiakban, például az (I) általános képletű vegyületek részeként valamennyi forma és azok elegyei (például a DL-formák) előfordulhatnak. Előnyös az L-forma. Amennyiben egyes vegyületekről van szó, az aminosavak rövidítése ellenkező megjelölés hiányában mindig az L-formát jelöli. Azt X, Z, E, Y, R2 - R4, G1, G2, Z1 és Z2 csoportok, illetve paraméterek ellenkező értelmű megjelölés hiányában mindig az (I), (II) vagy (III) képletnél megadott értelmezést jelentik. A cikloalkilcsoport előnyösen ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A cikloalkil-alkil-csoport előnyösen ciklobutil-metil-csoport, 2-ciklobutil-etil-csoport, ciklopentil-metil-csoport, 2-ciklopentil-etil-csoport, ciklohexil-metil-csoport vagy 2-ciklohexil-etilcsoport. R4 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy izobutilcsoport. R3 előnyös jelentése ciklohexil-metil-csoport, 2-ciklohexil-etil-csoport, valamint benzilcsoport. X előnyös jelentése ETOC, IPOC vagy BOC, valamint MC Z előnyös jelentése -Phe-His- vagy -Phe-Gly-, továbbá lehet -alfa-Nal-His-. E előnyös jelentése -CONH-, továbbá -COO-, valamint -SO2- képletű csoport. Az NR2-CHR-CHOH-(CH2)n-NR4-képletű csoport előnyös jelentése -NH-CHR3-CHOH-CH2-NH-, valamint-NH-CH(ciklohexilmetil)-CHOH-CH2-NH-, -NH-CH(CH2CH2-ciklohexil)-CHOH-CH2-NH- vagy -NH-CH(benzil)-CHOH-CH2-NH- képletű csoport. Ezek a csoportok legalább egy királis centrummal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek tehát különböző — optikailag inaktív vagy optikailag aktív — formákban fordulhatnak elő. Az oltalmi körbe valamennyi forma beletartozik, n * 1 esetben előnyösek a 2S-hidroxi-4S-amino-enantiomerek, az n *» 2 esetben a 3S-hidroxi-4S-amino-enantiomerek. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek az alábbi (la) - (Id) csoportba sorolhatók): (la): 2
