199874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-1,2-diketo-származékok előállítására
1 HU 199874 B 2 terméket kapunk a maradék anyalúgok 40 g szilikagélen hexán:etil-acetát (4:1) eleggyel végzett kromatografálásával. így öszesen 12,% g cím szerinti vegyiiletet kapunk. Olvadáspont: 104 —105 #C. (°]d *■ —17,5° (c* 1,2, metanol). E. (terv-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin 12 ml (12 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk 3,92 g (10 mmól) terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanil-L-laucin-metil-észter 40 ml metanollal készített oldatához. Az egy óra elteltével végzett kromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnéséről tanúskodik. Az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot 10 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal felszuszpendáljuk, 1 n sósavoldattal 3,5 pH-ra savanyítjuk, és a két réteget elválasztjuk. A vizes réteget 3x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. F. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2- •propil-l,3-ditián-2-il)-etil]-amid 415,8 mg (1,1 mmól) E. pont szerinti vegyületet és 388,9 mg (1,1 mmól) C. pont szerinti vegyületet oldunk 5 ml dimelil-formamidban, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 191,4 #jl (1,1 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd 5 perc múlva egymás után 168,3 mg (1,1 mmól) 1- -hidroxi-benztriazol-hidrátot és 227 mg (1,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan felmelegedni, és éjszakán keresztül keverjük. Másnap az elegyet 35 ml etil-acetáttal hígítjuk, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet egymás után 2x20 ml vízzel, 2X20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 1x20 ml 10%-os citromsavoldattal és 1x20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárítás és bepárlás után 821 mg nyersterméket kapunk, amelyből kromatográfiás tisztítás után 621 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 87 — 92 °C. (u |d = —35,0° (c = 0,34; metanol). G. (terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-((lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-3-oxo-hexilj-amid 338,5 mg (0,5 mmól) F. pont szerinti vegyületet oldunk 12 ml acetonitrilben, és az oldatot 3 ml vízzel hígítjuk. Az oldathoz 1,096 g (2,0 mmól) ammónium-cérium(IV)-nitrátot adunk, és 20 perc múlva a reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, majd 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 378 mg maradék kromatográfiás tisztítása után 140 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 149-152 *C. * H. (S)-(terc-Butoxi-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-|l-(ciklohcxil-metil)-2,3-dioxo-hexil|-amid 58,7 mg (0,1 mmól) G. pont szerinti vegyüld 3 ml diklór-mctánnal készített oldatát hozzáadjuk 65 mg (0,15 mmól) Dess-Martin perjodinán és 12 mg (0,15 mmól) terv-butanoi és 2 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet élénken keverjük. A 6 óra elteltével végzett vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés tökéletlen reagálásról tanúskodik, ezért fölös mennyiségű (153 mg; 0,45 mmól) Dess-Martin reagenst és 35 mg (0,45 mmól) terc-butanolt adunk az élegyhez 5 ml diklór-metánnal együtt, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük. Másnap a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés teljes elreagálást mutat. A reakcióelegyet Celit-en át szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradék kromatografálásával 51 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 134-143 #C. |aJd5* —36,6° (c“ 0,61, metanol). 2. példa (S)-(Ciklopentil-karbonil)-L-leucin-N-[l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid A L-Fenilalanil-L-leucin-metil-észter-monoklorid 12,01 g (31 mmól) 1. példa D. pontjában előállított vegyületet oldunk 62 ml ecetsavas sósavoldatban, egy óra hosszat hagyjuk reagálni, majd az elegyet bepároljuk.Az olajos maradékot 3x60 ml toluollal szétdörzsöljük, és utána bepárolva 10 g cím szerinti vegyülethez jutunk. B. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-metil-észter 1,65 ml ()15,2 mmól) ciklopentán-karbonsavat adunk 5,0 g (15,2 mmól) A. pontban előállított vegyület 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, és lehűtjük 0 °C-ra. Utána hozzáadunk egymás után 2,33 g (15,2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 2,93 ml (17 mmól) N,N-diizopropil-N-etil-amint és 3,14 g (15,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk, 3x150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 6,0 g nyersterméket kapunk, amelynek kromatográfiás tisztításával 3,40 g cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 170—171 °C. [o]d = 23,9° (c « 1,18; metanol). C. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin 12,36 ml (12 mmól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk 2,04 g (5,3 mmól) B. pontban előállított vegyület 20 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 5 óra múlva bepároljuk, és a maradékot 20 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyével oldjuk, majd az elegyet 1,8 pH-ra savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. így 1,84 g terméket kapunk. Olvadáspont: 148 — 151 °C. [u]D» -12,9® (c * 1,19, metanol). D. (Ciklopenlil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2- -propil-l,3-ditián-2-il)-etil]-amid 707 mg (2 mmól) 1. példa C. pontjában előállított vegyületet adunk 748 mg (2 mmól) jelen példa C. pontja szerint előállított vegyület 8 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
