199874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-1,2-diketo-származékok előállítására
1 HU 199874 B 2 telrahidrofuránnal készített oldatához, és lehűtjük 0 °C-ra. Az oldathoz egymás után 306 mg (2 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt, 383 fii (2,2 mmól) N.N-diizopropil-N-etil-amint és 413 mg (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 0 °C-on 16 óra hosszat reagáltatjuk, majd utána szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, 2x30 ml vízzel, 2x40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 40 ml 10%-os citromsavoldattal, 40 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,2 g nyerstermék kromatográfiás tisztításával 936 mg tiszta termékhez jutunk. E. (Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-L-leucin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-3-oxo-hexilj-amid, A izomer 1,05 g (1,18 mmól) lallium(III)-nilrát-trihidrát 20 ml metanollal készített oldatát adjuk 799 mg (1,18 mmól) D. pont szerinti végyület 40 ml metanollal és 20 ml etil-acetáttal készített oldatához. A reakcióelegyet 10 perc múlva szűrjük, bepároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével oldjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 2x120 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 150 ml 10%-os citromsav oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,5 g nyerstermék kromatográfiás tisztításával 573 mg tiszta termékhez jutunk. Olvadáspont: 169 °C. Md= — 61,3° (c = 1,19, metanol). F. (S)-(Ciklopentil-karbonil)-L-fenilalanil-l-leucin-N-|l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexilj/amid 268 mg (0,46 mmól) E. pontban előállított hidroxi-keton oldatát hozzáadjuk 389 mg (0,91 mmól) Dess-Martin reagens 68 mg (0,92 mmól) terc-butanollal és 40 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 5 óra elteltével szűrjük, és bepároljuk. így 666 mg nyersterméket kapunk, amelynek kromatográfiás tisztításával 217 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 152- 161 °C. Md= —59,1° (c = 0,45, kloroform) 3. példa (terc-Butoxi-karbonil)-L-hisztidin-N-[(lS)-l-ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexiijamid A. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin 12,7 g (50 mmól) (terc-butoxi-karbonil)-L-hisztidint oldunk 10,6 g (100 mmól) nátriumkarbonát 150 ml vízzel készített oldatában, és az oldatot 10 °C-ra hűtjük. Kis adagokban 30 perc alatt élénk keverés közben 10-15 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 12,8 g (67 mmól) tozilkloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 4 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2x75 ml dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázisokat elöntjük. A vizes réteget 1 n sótavoldattal megsavanyítjuk, 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, így 9,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 120 •C. [a]o= 15,3° (c= 1,66; metanol). B. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-(2- -propil-l,3-ditián-2-il)-etil]-amid, A izomer 108 fii (0,775 mmól) trietil-amint adunk cseppenként 0 °C-on 133 mg (0,325 mmól) A pont szerinti vegyület és 88,4 mg (0,25 mmól) [(S)-l-amino-2-ciklohexil-etil}-(2-propil-l,3-ditián-2- -il)-metanoi-monohidroklorid, A izomer 2,5 ml diklór-metánnal készített oldatához. 5 perc elteltével 70 fii (0,325 mmól) difenil-foszforil-azidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on, majd éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk (eltávolítjuk a fölösleg trietil-amint), a maradékot 15 ml diklór-metánnal és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal rázzuk össze, majd a két réteget szétválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal kétszer reextraháljuk, és az egyesített szerves extraktumókát nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 292 mg maradék kromatográfiás tisztításával 125 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 83-88 °C. |a |D = -16,5° (c = 1,3, metanol). C. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin-N-[( lS)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-3-oxohexil|-amid, A izomer Egy adagban 844 mg (1,9 mmól) tallium(Il)-nitrát-trihidrátot adunk 0 °C-on 674 mg (0,95 mmól) B. pont szerinti vegyület 40 ml metanol:dietil-éter (1:1) eleggyel készített oldatához. A reakcióelegyet 15 perc keverés után Celiten átszűrjük, a szilárd maradékot 2x25 ml etil-acetáttal mossuk. Az oldat bepárlásáva! kapott maradék kromatográfiás tisztításával 399 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 67- - 76 °C. [aJD= -42,6° (c= 1,21, metanol). D. (terc-Butoxi-karbonil)-l’-tozil-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexil]-amid 308,5 mg (0,73 mmól) Dess Martin-féle perjodinánt adunk 300 mg (0,485 mmól) C. pont szerinti vegyület és 53 mg (0,73 mmól) terc-butanol 5 ml diklór-metánnal készített oldatához. Szobahőmérsékleten való 2 óra reagáltatás után a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-szulfit oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot kromatográfiásan tisztítva 288 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 60 - 67 °C. E. (terc-Butoxi-karbonil)-L-hisztidin-N-[(lS)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dioxo-hexilj-amid Egy adagban hozzáadunk 12,2 mg (0,08 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt 12,2 mg (0,02 mmól) D. pont szerinti vegyület 2 ml metanollal készített oldatához. Az oldószert 2 óra szobahőmérsékleten való reagáltatás után rotációs bepárlón ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítva 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ^-NMR és l3C-NMR spektrumait az 1. és 2. ábrán mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 » 60 65 5
