199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
2 HU 199871 B 1 J = 7,0Hz), 7,07 (d, 5-H, J = 3,5Hz), 8,56 (s, NH-C), 11,04 (s, NH). Elemanalízis a CHHlyNjÜ4 (321,3) összegképlet alapján: számított: C: 52,33, H: 5,96, N: 21,79%, mért: C: 52,48, H: 6,14, N: 21,96%. b) 2-{|(dimelil-amino)-roetilén|-amino}-7-deza/a-2’-dezoxi-5’-0-(4,4’-dimetoxi-lritenil-metil)-9-bcta-D-ribofuranozil-purin-6-on HK) mg (0,31 mmól) 2a) példában leírtak szerint előállított vegyúletet oldunk 2 ml vízmentes piridinben, majd 170 mg (0,5 mmól) 4,4’-dimetoxi-lrilenil melil-kloridol és 0,2 ml (1,2 mmól) Húnig-bázist adunk hozzá és 3 órán ál keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 60 H jelű szilikagélen (oszlop mérete: 10x2,5 cm, eluáloszer kloroform-metanol 99:1 arányú elegy) kromalografáljuk. A főfrakciót bepároljuk, a kapott maradékot diklórmetánban oldjuk és 1:1 arányú n-hexán-éter elegybe történő csepcglctéssel 160 mg (84% ) színtelen, amorf anyagot kapunk. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen, 9:1 arányú diklór metán- metanol rendszerben): Rf— 0,6. UV (metanol): lambúunidX= 236, 311 nm, epszilon = 38200,18100. *H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,23 (in, 2’H(,)> 2,42 (m, 2’-HJ, 3,03 (s, CH3), 3,14 (m, 5’-H és CH3), 3,90 (m, 4-H), 4,33 (m, 3’-H), 5,34 (d, 3’-OH, J — 4,3Hz), 6,34 (d, 6-H, J =3,5Hz), 6,49 (pt, l’-H, J — 6,8Hz), o,90 (d, 5-H, J = 3,5Hz), 8,58 (s, NH = C), 11,07 (s, NH). Elemanalízis a C35H37N5Ofl (623,7) összegképlet alapján: számított: C: 67,40, H: 5,98, N: 11,23%, mért: C: 67,31, H: 6,00, N: 11,17%. c) 2-{|(dimetil-amino)-metilén]-amino}-7-dezaza-2’-dezoxi-3’-0-fenoxi-tiokarbonil-5’-0-(4,4- -dimetoxi-trifenil-metil)-9-béta-D-ribofuranozil-purin-6-on 900 mg (1,4 mmól) 2b) pontban leírtak szerint előállított vegyúletet 15 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, 340 mg (2,8 mmól) p-dimetil-amino-piridint és 250 gl (1,8 mmól) fenoxi-tio-karbonil-kloridot adunk hozzá és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 H jelű szilikagélen (oszlopméret 20x4 cm, eluáloszer 7:3 arányú kloroform — aceton elegy: 6:4 arányú kloroform-aceton elegy) kromatografáljuk. A főfrakció bepárlásával nyert maradékot kevés diklórmetánban felvesszük és 1:1 arányú n-hexán-éter elegybe csepegtetjük. így 980 mg (90%) kívánt termék válik ki, színtelen amorf anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen 95:5 arányú diklórmetán - metanol rendszerben): Rf = 0.5. UV (metanol): lambdamax= 235, 277 (váll), 283, 312 nm; epszilon- 41300, 11400, 12600, 17000. 'H-NMR (DMSO-d6): delta- 2,73 (m, 2’Hb), 2,97 (m, 2’-H,), 3,01, 3,10 (s, 2-CH3), 3,37 (m, 5’ H), 4,33 (m, 4-H), 5,90 (m, 3’-H), 6,40 (d, 6-H, J = 3,5Hz), 6,55 (pt, l’-H), 6,98 (d, 5H, J = 3,5Hz), 8,58 (s, CH - N), 11,30 (s, NH). Elemanalízis a 042^^5078 (759,9) összegképlet alapján: számított: C: 66,39, H: 5,44, N: 9,22, S: 4,11%, mért: C: 66,49, H: 5,55, N: 9,25, S: 4,29%. d) 2-{[(dimeiil-amino)-melilén]-amino}-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-5’-0-(4,4’-dimetoxi-lrifenil-metil)-9-béla-D-purin-ó-on 500 mg (0,7 mmól) 2c) pontban leírtak szerint előállított vegyúletet oldunk 20 ml frissen desztillált toluolban, 25 mg (0,15 mmól) 2,2’-azo-bisz-(2-metil-propionsav-nitril)-t és 500 pl (1,9 mmól) tributil-ónhidridet adunk hozzá és argon atmoszférában 80 °C-on, 16 órán ál keverjük. A reakcióelegyet olajpumpával előállított vákuumban bepároljuk, és a maradékot 60 H jelű szilikagélen (oszlopméret: 20x4 cm, eluálószer 9:1 arányú diklórmetán-aceton elegy, 7:3 arányú kloroform-aceton elegy, 6:4 arányú kloroform-aceton elegy) kromatografáljuk. A főfrakciót bepároljuk, a maradékot kevés diklórmetánban oldjuk és n-hexán-éter elegybe csepegtetjük. így 320 mg (80%) kívánt terméket nyerünk, színtelen, amorf anyag alakjában. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen, diklórmetán-metanol 95:5 arányú rendszerben): Rf = 0,3. UV (metanol): lambdamax= 236, 277 (váll), 284, 312 nm, epszilon- 37200, 12000, 13500,18000. 'H-NMR (DMSO-d6): delta - 2,02 (m, 3’-H), 2,20, 2,33 (m, 2’-Ha és 2’-Hb) 3,02, 3,13 (s, 2- CH3), 3,08 (m, 5*-H), 4,17 (m, 4’-H), 6,31 (d, 6- H, J = 3,5Hz), 6,38 (m, l’-H), 6,92 (d, 5-H, J = 3,5Hz), 8,61 (s, CH = N), 11,03 (s, NH). Elemanalízis a C^H^NjO? (607,7) összegképlet alapján: számított: C: 69,18, H: 6,14, N: 11,52%, mért: C: 69,23, H: 6,24, N: 11,61%. e) 2-{((dimelil-amino)-metilénj-amino}-7-dezaza- 2’,3’-didezoxi-9-béta- D-ribofuranozil-purin-6-on 130 mg (0,21 mmól) 2d) pontban leírtak szerint előállított vegyúletet oldunk 5 ml 80%-os ecetsavban és 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet olajpurapával előállított vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 H jelű szilikagélen (oszlopméret: 20:2 cm, eluálószer diklórmetán - metanol 95:5 arányú elegy) kromatografáljuk. A keletkezett maradékot acetonnal feliszapoljuk és bepároljuk, így 43 mg (67%( kívánt terméket nyerünk, színtelen, amorf anyag alajában. Vékonyrétegkromatográfia (szilikagélen, diklórmelán - metanol 9:1 arányú rendszerben): Rt - 0,5. UV (metanol): lambdamax » 239, 282 (váll), 311 nm, epszilon: 17400,10500, 16900. 'H-NMR (DMSO-d6): delta- 2,06, 2,32 (m, 2’-H és 3’-H), 3,01, 3,14 (s, 2CH3), 3,51 (m, 5’H), 4,00 (m, 4’-H), 4,87 (t, 5’-OH), 6,33 (m, l’-H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
