199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 és 6-H, J - 3,3Hz), 7,05 (d, 5-H, J = 3,3Hz), 8,59 (s, CH “ N), 11,02 (s, NH). Elcmanalizis a C^H^NjOs (305,3) összegképlet alapján: számított: C: 55,07, H: 6,27, N: 22,94%, mért: C: 55,23, H: 6,41, N: 22,75%. 3. példa 2-amino-6-metoxi-7-dezaza-2*,3’-dide/oxi-9--béta-D-ribofuranozil-purin a) 2-amino-6-metoxi-7-dezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin 543 mg (10 mmól) finoman porított káliumhjdroxidot és 68 mg (0,2 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot 30 ml vízmentes diklórmetánban 15 percen át keverünk nitrogén atmoszférában és szobahőmérsékleten. Ezután 330 mg (2 mmöl) 2-amino-6-metoxi-7-dezazapurint (2 amino-4-metoxi-7H-pirrolo[2,3/d]-pirimidin) adunk hozzá és további 30 percen át keverjük, 884 mg (2,2 mmól) 2-dezoxi-3,5-di-()-ptoluoil-béla-D-eritro-penlofuranozil-klorid hozzáadása után még 3 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, kevés diklórmetánnal mossuk és a szűrletet körülbelül 10 ml térfogatúra szűkítjük be. 3 ml, 1 mólos metanolos nátriummetoxidot adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ecetsavval történő semlegesítés után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot forró vízben felvesszük, szűrjük és a szűrletet Dowex-(lx2()H alak, 30x3 cm)-ioncserélő oszlopon kromalografáljuk (eluálószer 9:1 arányú víz - metanol elegy); az oldószer eltávolítása és vízből történő átkrislályosítás után a főfrakcióból 260 mg (63%) színtelen kristályos anyagot nyerünk, mely 152 -154 °C-on olvad. Vékonyrétegkromaiográfia (szilikagélen, 9:1 arányú diklór-metán-metanol rendszerben): R,= 0,7. UV (metanol): lambdamax = 225, 259, 285; epszilon = 24900, 3600, 7600. 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 6,27 (1H, d, J = 3,7Hz), 6,42 (1H, dd, Jrr.,Jr,2i, - 5,9Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,7Hz) ppm. líC-NMR (DMSO-d6): delta = 52,49 (OCH3), 82,37 (CM*), 98,85 (C-5), 119,45 (C- 6) ppm. n) Az a) pontban leírtak szerint előállított 2- -amino-6-metoxi-7-dezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purint az le) példában leírtakhoz hasonlóan 2-amino-6-meloxi-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purinná dezoxigénezzük. 4. példa 2-amino-6-metoxi-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9--béta-D-ribofuranozil-purin a) A vegyületet a 2-amino-6-metoxi-7-dezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin-6- on (előállítása az ld) példában leírtak szerint történik) acctilezésc után, a Liebigs Ann. Chem. 1987, 15 — 19 helyen leírt módszer szerint, halogénezéssel állítjuk elő. b) A keletkezett nyersterméket az acetil védőcsoport eltávolítása után 3 órán át hagyjuk állni metanolos ammóniaoldalban, szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk és végül szilikagélen, eluálószerként kloroform - metanol elegye! használva, kromalografáljuk. A főfrakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot vízből kristályosítjuk. U V (metanol) lambdamgx = 235, 258, 316; epszilon - 27800, 4300, 5800. Elemanalízis a CjjHj^C^Cl (268,7) összegképlet alapján: számított: C: 49,1, H: 4,8, N: 20,8, Cl: 13,0%, mért: C: 49,3, H: 4,85, N: 20,7, Cl: 13,1%. 5. példa 2-amino-7-dezaza-2’.3’-didezoxi-9-béla-D-ribofuranozil-purin 268 mg (1 mmól) 2-amino-6-k!ór-7-dezaza-2’,- 3’-didezoxi-9-béta-D-riborufanozil-purin-6-ont oldunk 25 ml 70%-os vizes metanolban és 30 mg eíőhidrogénezett palládium-szén katalizátor ( 10%-os) 25 ml 70%-os vizes metanollal készített szuszpendziójához adjuk és a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosújuk. Termelés 180 mg (77%). Elemanalízis a C11H14N4O2 (234,3) összegképlet alapján: számított: C: 56,4, H: 6,0, N: 23,9%, mért: C: 56,3, H: 6,0, N: 23,7%. UV (metanol): lambdamitt= 234, 256, 314 nm; epszilon = 30600, 4100, 5200. 6. példa 2-amino-6-nierkapto-7-dezaza-2’.3,-didezoxi--9-béta-D-ribofuranozil-purin 536 mg (2 mmól) 2-amino-6-klór-7-dezaza-2\- 3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purint és 1,5 g (20 mmól) tiokarbamidot szuszpendálunk 30 ml etanolban és körülbelül 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldószert ledcsztilláljuk, a maradékot körülbelül 25 ml metanolban felvesszük és 60 H jelű szilikagélen (oszlopméret 20x3 cm, eluálószer 9:1 arányú diklórmetán-metanol elegy) kromalografáljuk. A főfrakciót bepároljuk, a maradékot metanol—víz elegyből átkristályosítjuk, így 230 mg (43%) tiovegyületet nyerünk. Elemanalízis a C11H14N4O2S (266,3) összegképlet alapján: számított: C: 49,6, H: 5,3, N: 21,0%, mért: C: 49,4, H: 5,4, N: 21,1%. UV (metanol): lambdamax=* 235, 271, 345 nm; epszilon = 17600, 11700, 18700. 'H-NMR (DMSO-d6): delta- 1,9 (m, 3’-H), 2,1 (m, 2’-H„), 3,50 (m. 5’-H), 3,97 (m, 4’-H), 4,86 (t, 5’-OH), 6,12 (m, l’-H), 6,24 (m, NH2 és 8-H), 6,92 (d, 7-H), 11,1 (s, NH). 7. példa 2,6-diamino-6-klór-7-dezaza-2’.3’-didezoxi-9- -béta-P-ribofuranozil rurin 268 mg (1 mmól) 2-amino-6-klór-7-dczaza-2’,- 3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purinhoz 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
