199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 (10% Pd) jelenlétében ammótuás metanolban hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szervetlen sókat Ambcrlit XAD-on (eluálószer metanol —víz elegy) végzett kromatografálással távolítjuk el, valamint vízből történő kristályosítással tisztítjuk a terméket. Az így nyert anyag olvadáspontja: 175-176 °C. nC-NMR (DMSO-d6): delta - 126,9 (C-2), 101,7 (C-3), 125,5 (C-3a), 143,3 (C-4), 140,6 (C-6), 105,9 (C-7), 139,2 (C-7a), 84,6 (C-l ), 70,8 (C-3’), 87,8 (C-4’), 61,9 (C-5*). UV (0,1 n vizes sósav): lambdamax = 224, 227 nm. Elemanalízis a összegképlet alapján: számított: C: 61,53, H: 6,02, N: 11,96%, mért: C: 61,55, H: 6,12, N: 12,02%. 'H-NMR (DMSO-df,): delta = 2,23 (m, 2’Hb), 2,29 (m, 2’-Ha), 3,55 (m, 5’-H2), 3,85 (m, 4’-H), 4,38 (m, 3’-H), 4,99 (5’-OH), 5,37 (3’OH), 6,42 (pt, 1-H), 6,66 (d, J = 3Hz, 3-H), 7,62 (d, J -6Hz, 7-H), 7,71 (d, J = 3Hz, 2-H), 8,21 (d, J = 6Hz, 6-H), 8,23 (s, 4-H). 23. példa a) 2-klór-6-meloxi-3,7-didezaza-2’-dezoxi-9- -béta-D-ribofuranozil-purin A 18b) példában leírtak szerint előállított terméket 1 n metanolon nálrium-metanolát oldatban 40 órán át melegítjük. A reakcióterméket Amberlit XAD-on végzett hidrofób kromatografálással tisztítjuk (eluálószer: metanol —víz elegy). UV (metanol): lambdamax = 271, 280 nm. Elemanalízis a C13H|5C1N204 összegképlet alapján: számított: C: 52,27, H: 5,06, Cl: 11,87, N: 9,38%, mért: C: 52,24, H: 5,14, Cl: 12,05, N: 9,46%. b) 2-klór-3,7-didezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-riborufanozii-purin-6-on A 18b) példában leírtak szerint előállított vegyületet 30 órán át melegítjük 2 n vizes nátriumhidroxid oldatban, mely 1,4-dioxánt tartalmaz, így a 2-klór-3,7-didezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-riboluranozil-purin-6-onl kapujuk. UV (metanol): lambdamax = 262 nm. Elemanalízis a CuH^NjC^ összegképlet alapján: számított: C: 59,08, N: 10,60, H: 6,10%, mért: C: 59,09, N: 10,65, H: 6,07%. 'H NMR (DMSO-d6): delta = 2,22 (m, 2’Hb), 2,38 (m, 2'-Ha), 3,53 (m, 5’-H2), 3,80 (m, 4’H), 4,33 (m, 3’-H), 4,96 (5-OH), 5,29 (3’-OH), 6,22 (pt, l’-H), 6,54 (d, J » 3Hz, 3-H), 6,96 (s, 7- H), 7,38 (d, J * 3Hz, 2-H), 11,81 (NH). 24. példa a) 4-klór-7-(2’-dezoxi-3,5-di-0-(p-toluoiI-béta-D-eritro-pentofuranozil)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimídín 1 g (17,8 mmól) poralakú káliumhidroxidot teszünk szobahőmérsékleten 60 ml vízmentes acetonitrilbe. Keverés közben 100 /zl (0,31 mmól) trisz-|2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amint adunk hozzá. 6 perc múlva 1,23 g (8,01 mmól) 4- -klór-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidint oldunk a reakcióelegyben, majd további 5 percen át keverjük. Ezután alfa-klór-2-dezoxi-3,5-di-0-p-toluoil-béta-D-eritro-pentofuranozt adunk hozzá. 15 percen ál tartó keverés után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (5x7 cm, eluálószer kloroform) kromatografáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, így 3,26 g (81%) terméket nyerünk, melyet etanolból kristályosítva színtelen tűs krislályú anyaghoz jutunk (olvadáspont: 120 °C). Az előállítási eljárás további változatai: (I) szilárd-folyékony glikozilezés katalizátor nélkül: A reakciót a fent ismertetett módon végezzük, de katalizátor nélkül. Feldolgozás után 2,82 g (70%) terméket nyerünk. (II) Folyékony-folyékony-fázistranszfer glikozile zéssel: 500 mg (3,26 mmól) 4-klór-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidint oldunk 20 ml diklórmetánban. 9 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. 10 mg (0,03 mmól) tetrahutil-ammóniumhidrogénszuílát hozzáadása után a reakcióelegyet egy vibrációs keverővei egy percen át keverjük. Ezután 1,4 g (3,61 mmól) halogenózt adunk hozzá és további három percen át keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25-25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (oszlop, 5x5 cm, eluálószer kloroform) kromatografáljuk. A főfrakcióból izolált anyagot etanolból átkrislályosítva 1,04 g (63%) terméket nyerünk, mely 118 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia: (ciklohexán-etilacetát 3:2 arányú rendszerben): Rf = 0,7. UV (metanol): lambdamax= 240 nm (log epszilon = 4,48). 'H-NMR (DMS()-d6): delta « 2,37, 2,40 (s, 2CH3), 2,77 (m, 2’-H„), 3,18 (m, 2’-Ha), 4,60 (m, 4 -H és 5’-H), 5,77 (m, 3’-H), 6,75 (d, J = 3,7Hz, 5-H), 6,78 (m, l’-H), 7,34, 7,91 (m, 8 aromás H és 6-H), 8,65 (s, 2-H). b) 4-klór-7-(2'-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)-7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin 2,4 g (4,7 mmól) 24a) példában leírtak szerint előállított vegyületet 100 ml, ammóniával telített metanollal 24 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 10 g, 60 H jelű szilikagélen adszorbeáljuk és egy szilikagél oszlopra (4x10 cm, eluálószer 95:5 arányú kloroform - metanol elegy) visszük fel. A főfrakcióból a terméket színtelen szilárd anyag alakjában nyerjük, melyet etilacetátból átkristályosítva színtelen tűs kristályú anyagot kapunk. Termelés: 1,07 g (84%). Olvadáspont: 162 °C. Vékonyrétegkromatográfia (9:1 arányú kloroform-metanol rendszerben): Rf“ 0,6. UV (metanol): lambdamlu“ 273 nm (log epszilon“ 3,69). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
